作者：老蘿卜頭

導(dǎo)語：

曾經(jīng)的新藥“研發(fā)黑洞”，如今成為跨國(guó)藥企（MNC）爭(zhēng)相競(jìng)逐的千億市場(chǎng)，中國(guó)藥企在這片“藍(lán)?！敝?，該如何尋找自己的突破口

正文：

2025年，全球醫(yī)藥行業(yè)最火熱的賽道非MASH莫屬。半年內(nèi)，超過100億美元的資金涌入MASH領(lǐng)域——諾和諾德52億美元收購(gòu)Akero Therapeutics，羅氏35億美元收購(gòu)89bio，GSK以20億美元買下FGF21類似物。

曾被稱為“研發(fā)黑洞”的MASH領(lǐng)域，自2024年3月Madrigal的Rezdiffra獲得FDA批準(zhǔn)后終于迎來破冰時(shí)刻。這個(gè)全球患者近5億人、藥物市場(chǎng)規(guī)模預(yù)計(jì)達(dá)322億美元的賽道，成為藥企眼中的“金礦”。

在這場(chǎng)競(jìng)速賽中，MNC已是重金卡位，那么中國(guó)藥企們又該如何尋找自己的突破口？

MASH從“研發(fā)黑洞”到千億藍(lán)海

據(jù)了解，MASH是一種嚴(yán)重的脂肪肝疾病，可從肝纖維化進(jìn)展為肝硬化、肝衰竭甚至肝癌。數(shù)據(jù)顯示，全球MASH患病率高達(dá)5.27%，部分區(qū)域甚至超過6%。

據(jù)弗若斯特沙利文預(yù)測(cè)，到2030年，全球MASH患病人數(shù)將達(dá)4.9億人，中國(guó)患病人數(shù)也將達(dá)到0.56億人，對(duì)應(yīng)的全球藥物市場(chǎng)規(guī)模將攀升至322億美元。

雖說市場(chǎng)很大，但MASH領(lǐng)域?qū)︶t(yī)藥行業(yè)來說也是個(gè)不折不扣的“研發(fā)黑洞”，有超過百款藥物在此“折戟”，吉利德、強(qiáng)生、諾華等多家制藥巨頭都曾在此領(lǐng)域遭遇“滑鐵盧”。

轉(zhuǎn)機(jī)出現(xiàn)在2024年3月，Madrigal公司開發(fā)的THR-β激動(dòng)劑Resmetirom（商品名：Rezdiffra）獲得FDA加速批準(zhǔn)，成為全球首個(gè)用于治療MASH的藥物，打破了該領(lǐng)域40多年無藥可用的僵局。

這款藥物上市首年銷售額就達(dá)到了1.801億美元，2025年上半年更是斬獲3.501億美元，第二季度單季銷售額為2.128億美元，環(huán)比增長(zhǎng)55%，全年預(yù)計(jì)突破8億美元，展示出了極大的市場(chǎng)潛力。

FGF21靶點(diǎn)的爆發(fā)

在MASH領(lǐng)域的眾多靶點(diǎn)中，F(xiàn)GF21無疑是最亮眼的“明星”。

FGF21全稱成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子21，是一種主要由肝臟分泌的代謝調(diào)節(jié)激素，能夠調(diào)控葡萄糖、脂質(zhì)和能量代謝參與機(jī)體穩(wěn)態(tài)的維持。

目前MASH治療格局中，獲批上市的有GLP-1類藥物和THRβ激動(dòng)劑，但兩者都只局限于F2-F3期中重度肝纖維化患者，無法覆蓋F4期肝硬化群體，這部分人群約占20%。

而FGF21類藥物則展現(xiàn)出獨(dú)特的抗纖維化能力，尤其在對(duì)F4期肝硬化患者的逆轉(zhuǎn)效應(yīng)上構(gòu)建了難以替代的臨床價(jià)值。如Akero的Efruxifermi，臨床數(shù)據(jù)顯示，經(jīng)過96周治療，F(xiàn)2-F3期MASH患者的肝纖維化改善率接近50%，F(xiàn)4期肝硬化患者的改善率也達(dá)到29%，均遠(yuǎn)超安慰劑組。

FGF21成為填補(bǔ)GLP-1與THRβ激動(dòng)劑空白的“第三極”，讓MNC看到了解決MASH全疾病階段的希望。

跨國(guó)藥企們心里的“如意算盤”

面對(duì)這片藍(lán)海市場(chǎng)，MNC們各懷“鬼胎”，但戰(zhàn)略目標(biāo)卻是出奇地一致，就是通過收購(gòu)成熟的后期資產(chǎn)快速切入FGF21賽道，再依托自身管線資源實(shí)現(xiàn)協(xié)同效應(yīng)。

比如GSK，它在GLP-1賽道布局總體來說相對(duì)滯后，無法與禮來等先發(fā)企業(yè)相競(jìng)爭(zhēng)。此次收購(gòu)Efimosfermin alfa，迅速填補(bǔ)了其在MASH領(lǐng)域的空白。此外，GSK還計(jì)劃將其與在研siRNA療法聯(lián)用，形成“抗纖維化+基因調(diào)控”的互補(bǔ)組合。

羅氏近年來在減重藥物領(lǐng)域布局較多，此次將Pegozafermin收入囊中，可加強(qiáng)其在心血管、腎臟及代謝性疾病領(lǐng)域的產(chǎn)品組合，并為其現(xiàn)有在研項(xiàng)目的潛在聯(lián)合用藥方案打開空間。

諾和諾德收購(gòu)Akero，更多是為了構(gòu)建完整MASH產(chǎn)品組合，將Efruxifermin與司美格魯肽形成互補(bǔ)，這樣就可覆蓋從早期纖維化到肝硬化的所有MASH疾病階段。

MASH的適應(yīng)癥研究中國(guó)藥企的突圍之路

跨國(guó)藥企接連“落子”FGF21，中國(guó)藥企并非沒有動(dòng)作。

例如東陽(yáng)光藥的HEC88473，就是一款GLP-1/FGF21雙靶點(diǎn)激動(dòng)劑，目前處于II期臨床階段，并在推進(jìn)2型糖尿病、肥胖和MASH適應(yīng)癥研究。2024年，東陽(yáng)光藥以9.38億美元價(jià)格，將其授權(quán)給Apollo Therapeutics，在當(dāng)時(shí)創(chuàng)下了國(guó)內(nèi)代謝領(lǐng)域?qū)ν馐跈?quán)的最高紀(jì)錄。

華東醫(yī)藥旗下道爾生物研發(fā)的DR10624，更是一款靶向FGF21R、GLP-1R和GCGR的長(zhǎng)效三靶點(diǎn)激動(dòng)劑，該藥在降低肝臟脂肪含量方面效果顯著，這種“多靶點(diǎn)協(xié)同”的設(shè)計(jì)使其成為了FGF21賽道中極具差異化的候選藥物。

中國(guó)生物制藥子公司正大天晴則通過與安源醫(yī)藥合作開發(fā)，獲得了后者的AP025（FGF21單靶點(diǎn)）及AP026（FGF21/GLP-1雙靶點(diǎn)）藥物在亞洲地區(qū)的權(quán)益。

不難看出，本土藥企沒有選擇做“陪跑者”，去跟隨單靶點(diǎn)FGF21類似物，而是聚焦于通過多靶點(diǎn)激動(dòng)劑探索協(xié)同增效的潛力，以圖在FGF21賽道上尋找自己的位置。

當(dāng)前，中國(guó)生物技術(shù)企業(yè)的全球創(chuàng)新貢獻(xiàn)占比已接近33%，但整體市值僅為美國(guó)同行的14%-15%，這種估值與價(jià)值的不匹配也意味著中國(guó)藥企有巨大增長(zhǎng)空間。

挑戰(zhàn)與風(fēng)險(xiǎn)并存

盡管前景廣闊，但醫(yī)藥研發(fā)素來有“雙十定律”一說，即一款創(chuàng)新藥平均需要10年時(shí)間、10億美元，而90%的新藥倒在半路上。

對(duì)于MASH藥物研發(fā)來說，同樣逃不掉這一“鐵律”。

首先，MASH涉及代謝紊亂、炎癥反應(yīng)、肝纖維化、腸道菌群失調(diào)等多維度病理過程，且個(gè)體間存在顯著差異，至今尚未形成統(tǒng)一的機(jī)制框架。

其次，MASH作為慢性疾病，從最初癥狀出現(xiàn)到肝硬化、肝癌的病程可達(dá)數(shù)十年，新藥對(duì)疾病臨床風(fēng)險(xiǎn)的影響往往需要長(zhǎng)期隨訪，這導(dǎo)致部分新藥的獲批時(shí)間嚴(yán)重延緩。

而對(duì)于中國(guó)藥企而言，面對(duì)跨國(guó)藥企動(dòng)輒數(shù)十億美元的收購(gòu)交易，其所帶來的巨大壓力是顯而易見的。并且在FGF21單靶點(diǎn)研發(fā)上，國(guó)內(nèi)企業(yè)在進(jìn)度上已經(jīng)落后了半個(gè)身位。

此外，隨著核心藥物專利到期，藥企需要持續(xù)投入研發(fā)以保持競(jìng)爭(zhēng)力，這對(duì)資金實(shí)力有限的中國(guó)藥企構(gòu)成更大壓力。

聯(lián)合療法與國(guó)際化戰(zhàn)略

面對(duì)挑戰(zhàn)、風(fēng)險(xiǎn)與機(jī)遇并存的MASH賽道，中國(guó)藥企需要精準(zhǔn)定位、差異化布局。

基于MASH多病理環(huán)節(jié)的特點(diǎn)，單一靶點(diǎn)藥物很難做到全面覆蓋，所以聯(lián)合治療必將成為主流策略。中國(guó)藥企可探索自身產(chǎn)品與現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)療法的聯(lián)合用藥方案。

同時(shí)，憑借在多靶點(diǎn)藥物上的技術(shù)優(yōu)勢(shì)，還可以通過授權(quán)合作參與全球競(jìng)爭(zhēng)，這一點(diǎn)，東陽(yáng)光藥的HEC88473就是很好的示范。

而最核心的是把握未滿足的臨床需求，特別是針對(duì)F4期肝硬化患者等當(dāng)前治療手段有限的群體，開發(fā)特異性療法，可以在細(xì)分市場(chǎng)中占據(jù)優(yōu)勢(shì)。

結(jié)語：

未來十年，MASH領(lǐng)域?qū)⑦M(jìn)入黃金發(fā)展期。面對(duì)跨國(guó)藥企的強(qiáng)勢(shì)競(jìng)爭(zhēng)，中國(guó)藥企憑借多靶點(diǎn)藥物研發(fā)的領(lǐng)先布局，以及聯(lián)合療法方面的差異化策，有望在全球MASH市場(chǎng)中占據(jù)一席之地。

而決定最終勝負(fù)的，一定是臨床數(shù)據(jù)的扎實(shí)程度與后續(xù)商業(yè)化能力。