腫瘤專科醫(yī)院排行榜排名前五的醫(yī)院，創(chuàng)建初期分別有各自不同的‘任務分工’，而北京大學腫瘤醫(yī)院則是以針對‘胃癌防、診、治’三方面的臨床需求發(fā)展、建立起來的，并逐步擴展到食管癌、結(jié)直腸癌、肝癌等消化腫瘤。 ——沈琳教授

2025年10月，北大腫瘤醫(yī)院沈琳團隊發(fā)表在Cancer Research期刊發(fā)表題為SPP1 Drives Colorectal Cancer Liver Metastasis and Immunotherapy Resistance的研究論文，是一項系統(tǒng)性強、機制深入、具有明確轉(zhuǎn)化潛力的工作。我們從表達、表型、機制與轉(zhuǎn)化等四個層面，提煉其核心邏輯，并評述其干濕結(jié)合的研究策略。

表達層面：SPP1是結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移與免疫治療耐藥的關鍵分子。通過體內(nèi)外連續(xù)傳代篩選出高轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌細胞，并結(jié)合RNA-seq與公共數(shù)據(jù)庫交叉分析，SPP1 是唯一在肝轉(zhuǎn)移樣本中持續(xù)高表達的基因。在患者原發(fā)與肝轉(zhuǎn)移組織、PDO模型、血漿樣本中均證實SPP1表達上調(diào)。高SPP1水平與晚期T/N分期、不良預后顯著相關（高表達，預后差）?？辙D(zhuǎn)與多色免疫組化顯示SPP1高表達區(qū)域伴隨CD8+ T 細胞浸潤減少、CAFs與巨噬細胞增多。

表型層面：SPP1促進轉(zhuǎn)移并誘導免疫抵抗。SPP1過表達增強結(jié)腸癌細胞遷移、侵襲、EMT表型；敲低則相反。在脾肝轉(zhuǎn)移模型中，SPP1顯著促進肝轉(zhuǎn)移灶形成。免疫治療耐藥細胞株MC38-R，其SPP1表達升高。在PDOX模型中，SPP1過表達可抑制 T 細胞浸潤與細胞毒性，促進腫瘤生長。

機制層面：SPP1–CAF–CXCL12軸的形成與反饋環(huán)路。①腫瘤來源的SPP1激活CAFs。SPP1通過其受體CD44作用于CAFs，誘導其惡性表型。單細胞測序與空間轉(zhuǎn)錄組顯示SPP1過表達導致腫瘤微環(huán)境中成纖維細胞增多、T 細胞減少。②CAFs分泌CXCL12。質(zhì)譜分析發(fā)現(xiàn)SPP1刺激CAFs分泌CXCL12。CXCL12進一步促進結(jié)腸癌細胞遷移、侵襲、EMT；抑制CD8+ T 細胞浸潤與殺傷功能；上調(diào)TGF-β與SPP1，形成正反饋環(huán)路。

轉(zhuǎn)化層面：靶向SPP1/CXCL12軸增強免疫療效。在MC38與PDX小鼠模型中，CAF抑制劑Talabostat聯(lián)合抗PD-1可逆轉(zhuǎn)SPP1誘導的免疫抵抗，恢復CD8+ T 細胞的浸潤及其殺傷功能，完全符合“可成藥，有療效”的原則。

芒果辣評：這8張圖層層遞進，講透一個完整的科研故事，工作量滿滿，數(shù)據(jù)量龐大，邏輯完成，驗證充分，如果部分數(shù)據(jù)放到補充數(shù)據(jù)中，使主線和靶點更清晰，可能會更出彩。比如在機制挖掘上，文章涉及SPP1、CAF、TGF-β、β-catenin、HIF-1α、CD44等多個分子，形成一個多種細胞、多條通路參與的復雜網(wǎng)絡，但哪個是核心機制不明確，顯得不夠聚焦。在轉(zhuǎn)化上，F(xiàn)igure7和8分別測試兩種治療策略（靶向CAF或者CXCL12/CXCR4），雖然都有陽性結(jié)果，但未能匯聚于某個核心的臨床方案，略顯分散。

同樣是SPP1靶點，同樣是腫瘤研究，2025年9月Nature雜志發(fā)表的題為SPP1 is required for maintaining mesenchymal cell fate in pancreatic cancer的研究，就比較聚焦，主線也更清晰。

個人觀點，僅用于學術交流，供果友們參考。