■創(chuàng)新多模態(tài)超聲體系 提升心臟移植超聲精準診療水平

心臟移植是終末期心力衰竭患者的有效治療手段之一，但至今其臨床實踐仍然存在挑戰(zhàn)：受者精準篩選和評估困難、心臟移植術后不良結局難預測、心臟移植排斥反應治療缺乏有效新策略?；诖耍A中科技大學同濟醫(yī)學院附屬協(xié)和醫(yī)院張麗教授帶領項目組開展“心臟移植免疫應答可視與穩(wěn)態(tài)調控關鍵技術創(chuàng)新與臨床應用”研究，圍繞多模態(tài)超聲、超聲分子影像和靶向治療等關鍵技術開展深入研究，取得了系列成果。該項目榮獲2024年中華醫(yī)學科技獎青年科學技術獎。

該項目取得了以下創(chuàng)新性成果。（1）率先提出了超聲無創(chuàng)診斷心肌損傷新方法，建立了心臟移植術前心肌纖維化無創(chuàng)精準評估新模式：針對移植心臟功能缺乏超聲精準評估體系的挑戰(zhàn)，提出了受體心臟超聲評估新方法，實現(xiàn)了無創(chuàng)多維度精準定量心肌功能；提出了超聲應變參數(shù)新指標，顯著提高了超聲無創(chuàng)診斷心肌纖維化的靈敏度和特異度。（2）建立了心臟移植術后多模態(tài)超聲評估體系，成功實現(xiàn)多種疑難心血管疾病精準診斷：為克服心臟移植術后不良并發(fā)癥對患者長期生存的制約，建立了多模態(tài)超聲評估新體系，實現(xiàn)了移植術后心臟功能損害早發(fā)現(xiàn)與并發(fā)癥早預測，促進了臨床分層精準管理；率先發(fā)表了我國心臟移植術后超聲心動圖檢查指南，推動了我國心臟移植術后患者規(guī)范化臨床管理。（3）研制了高特異性分子探針，揭示了T細胞、巨噬細胞等關鍵免疫細胞在排斥反應進程中的重要作用；創(chuàng)新構建了載藥/基因靶向微泡，提升了移植物和淋巴結藥物濃度，延長了移植物生存時間。以上創(chuàng)新性成果促進了心臟移植排斥反應超聲精準診斷與靶向治療的新發(fā)展。

項目組表示，針對各地區(qū)心臟移植超聲評估技術發(fā)展不均衡的現(xiàn)狀，未來將通過舉辦培訓班、會議交流、遠程會診等多種形式擴大培訓范圍，促進成果在基層臨床推廣；同時依托分級診療制度，提出針對不同層級醫(yī)院的超聲診斷應用建議，推動指南與專家共識的制定，以提升心臟移植超聲診療能力。

■創(chuàng)新代謝組學技術 突破惡性腫瘤早期診斷瓶頸

近年來，基于質譜的高通量代謝組分析已成為研究惡性腫瘤為代表的復雜疾病代謝表型、實現(xiàn)早期精準診斷的重要方法。臨床中仍面臨三大核心挑戰(zhàn)：如何從龐雜樣本中快速分離小分子代謝物、如何高靈敏捕捉并精確測量代謝物指紋數(shù)據(jù)、如何結合臨床對照研究挖掘代謝標志物并構建診斷數(shù)據(jù)庫。在國家重點研發(fā)計劃等支持下，上海交通大學錢昆教授帶領團隊開展了“基于固相質譜系統(tǒng)的代謝組工程與生物診斷應用”項目，聚焦臨床早期診斷需求，以代謝表型分析為核心路徑，創(chuàng)建了涵蓋小分子代謝物固相分離、質譜鑒別、指紋分析的三位一體創(chuàng)新理論與實驗方法體系。該項目榮獲2024年中華醫(yī)學科技獎青年科學技術獎。

該項目主要創(chuàng)新工作如下：（1）基于納米孔隙材料制備技術的創(chuàng)新，首創(chuàng)了小分子代謝物固相分離法，與傳統(tǒng)的液相分離法相比，分離時間由小時級降至30秒，從根本上解決了代謝物原始信息保存的難題，并可實現(xiàn)皮升級超痕量體液的精確分離，以及代謝組分析在單細胞診斷技術中的應用。（2）創(chuàng)新基底材料和離子化法，實現(xiàn)代謝物的激光解離質譜超靈敏檢測。將小分子代謝物中各類成分的檢測性能提升4至5個數(shù)量級，在此基礎上將代謝物質譜分析的指紋數(shù)據(jù)特征信號峰數(shù)量從數(shù)個級別進化至數(shù)千級別，是國際上首個應用激光解離質譜理論和技術實現(xiàn)的同類指紋。（3）發(fā)現(xiàn)多類惡性腫瘤早期血液代謝表型，構建小分子代謝診斷數(shù)據(jù)庫?；谧灾鲃?chuàng)新的方法、理論和技術，在早期胰腺癌血樣中發(fā)掘代謝表型的小分子代謝標志物及組合，拓展多類惡性腫瘤早期診斷研究，構建疾病組、對照組血液代謝指紋的診斷數(shù)據(jù)庫，制定惡性腫瘤量化分期體系，研究成果受邀Nature專訪。

項目組表示，該項目在惡性腫瘤等復雜疾病代謝標志物分離檢測及應用研究中獲得了重要科學發(fā)現(xiàn)，但對疾病代謝網(wǎng)絡的探索未達終點。未來，將持續(xù)創(chuàng)新分析方法與技術，結合多組學分析精準刻畫多分子組學特征，自下而上挖掘疾病代謝重編程特征，構建關鍵生物學通路及分子調控網(wǎng)絡，以發(fā)展更有效的精準診療和預后策略。

■創(chuàng)新“神經-免疫跨器官協(xié)同干預”理念 開辟神經系統(tǒng)疾病治療新路徑

腦卒中等重大神經系統(tǒng)疾病高發(fā)于老年人群，因防治手段有限，已成為我國居民致死致殘的主要病因之一。免疫炎癥反應貫穿神經系統(tǒng)疾病全程，顯著影響疾病進展與轉歸。天津醫(yī)科大學總醫(yī)院劉強教授帶領團隊圍繞“中樞神經系統(tǒng)損傷的免疫機制和干預策略”這一重要問題，取得了一系列原創(chuàng)性成果。該項目榮獲2024年中華醫(yī)學科技獎青年科學技術獎。

該項目主要創(chuàng)新成果如下。（1）發(fā)現(xiàn)了自然殺傷（NK）細胞可感知腦內的異常神經信號，通過識別MHC-I類分子損傷腦內DCX+細胞，造成持續(xù)性神經損傷，為靶向腦內炎癥改善神經系統(tǒng)疾病長期預后提供了新靶點。（2）揭示了NK細胞等天然免疫細胞在腦出血后血腫周圍腦水腫形成中的作用機制。（3）揭示了腦出血后骨髓產生的免疫細胞可減輕神經炎癥，對出血性腦損傷具有內源性保護作用，并且揭示了其機制。未來或可通過放大自我保護機制，來抑制腦水腫，減輕腦損傷。（4）發(fā)現(xiàn)了缺血性腦卒中可通過激活交感支配和下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸抑制外周免疫功能導致感染發(fā)生，從而為增強免疫防御、防治卒中后感染提供了新策略。（5）揭示了免疫加重缺血性腦損傷的中樞和外周免疫新機制，提出了“神經-免疫跨器官協(xié)同干預，回歸免疫穩(wěn)態(tài)，控制神經炎癥”這一新理念；主持開展了通過免疫重置使免疫系統(tǒng)回歸穩(wěn)態(tài)，治療神經系統(tǒng)炎性疾病的臨床研究，有潛力使更多患者受益。

項目組表示，未來研究將結合基因組學、蛋白組學、代謝組學等跨組學分析及人工智能輔助藥物設計，開發(fā)新型、有效的靶點和藥物，規(guī)避全身免疫反應或免疫抑制的不良反應，并將免疫干預作為聯(lián)合治療手段開展隨機對照試驗。

■解析新冠病毒轉錄復制核心機制 奠定新型抗病毒藥物研發(fā)基礎

由于新冠病毒突變株的不斷出現(xiàn)，對已有疫苗及中和抗體提出重大挑戰(zhàn)。因此，深入探索病毒轉錄復制過程的分子機制，在此基礎上發(fā)現(xiàn)抗病毒藥物的保守作用靶點和抑制機制，探索廣譜、高效的抗病毒藥物，是當前研發(fā)抗病毒藥物的關鍵任務。為此，清華大學婁智勇教授帶領團隊開展了“新型冠狀病毒轉錄復制分子機制和抗病毒機制研究”項目，圍繞新冠病毒轉錄復制復合體的組裝和工作機制開展了系統(tǒng)性研究，闡明了新冠病毒RNA合成、延伸、錯配校正、加帽等核心過程的分子機制，取得了系列成果。該項目榮獲2024年中華醫(yī)學科技獎青年科學技術獎。

項目組取得了以下4個方面的創(chuàng)新成果：（1）在國際上率先報道了最核心的藥物設計靶點之一——RNA聚合酶核心復合體的三維結構，提出了瑞德西韋的抑制機制和局限性。（2）率先證實了聚合酶nsp12的NiRAN結構域負責催化帽結構合成的關鍵酶分子，徹底明確了mRNA合成的全部過程，為抗病毒藥物研發(fā)提供了新的靶點。（3）闡明了新冠病毒轉錄復制復合體在病毒RNA加帽過程和復制矯正中的完整功能機制，率先提出病毒基因組復制過程中“反式回溯”的錯配校正機制，明確了病毒RNA加帽的分子機制，并提出瑞德西韋等核苷藥物被病毒去除的分子機制。（4）闡明了新冠病毒解旋酶與聚合酶的耦合機制，提出了解旋酶驅動病毒RNA合成的機制，明確了解旋酶的關鍵催化位點。

項目團隊向上百家國內外科研單位提供了靶點材料和結構信息，幫助其開展抗病毒藥物研發(fā)。項目組表示，目前研究團隊與藥物化學領域的團隊開展了大量合作，重點集中在針對原創(chuàng)性新靶點的抗病毒藥物發(fā)現(xiàn)工作，力圖發(fā)現(xiàn)具有全新抑制機制的抗新冠病毒藥物，與作用于蛋白酶、聚合酶等靶點的藥物形成藥物聯(lián)用方案，為抗新冠藥物提供新策略。另外，目前研究團隊所使用的是體外表達蛋白組裝形成的復合物的工作方案，未來還將進一步利用冷凍電子斷層掃描技術的新方案，研究病毒感染細胞過程中，轉錄復制復合體的在體內的動態(tài)生理結構，進一步在原位細胞水平，去深入認識病毒真實生命過程的分子機制。

（整理：《中華醫(yī)學信息導報》編輯部）