■創(chuàng)新多模態(tài)超聲體系 提升心臟移植超聲精準(zhǔn)診療水平

心臟移植是終末期心力衰竭患者的有效治療手段之一，但至今其臨床實(shí)踐仍然存在挑戰(zhàn)：受者精準(zhǔn)篩選和評(píng)估困難、心臟移植術(shù)后不良結(jié)局難預(yù)測(cè)、心臟移植排斥反應(yīng)治療缺乏有效新策略?；诖?，華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院張麗教授帶領(lǐng)項(xiàng)目組開展“心臟移植免疫應(yīng)答可視與穩(wěn)態(tài)調(diào)控關(guān)鍵技術(shù)創(chuàng)新與臨床應(yīng)用”研究，圍繞多模態(tài)超聲、超聲分子影像和靶向治療等關(guān)鍵技術(shù)開展深入研究，取得了系列成果。該項(xiàng)目榮獲2024年中華醫(yī)學(xué)科技獎(jiǎng)青年科學(xué)技術(shù)獎(jiǎng)。

該項(xiàng)目取得了以下創(chuàng)新性成果。（1）率先提出了超聲無創(chuàng)診斷心肌損傷新方法，建立了心臟移植術(shù)前心肌纖維化無創(chuàng)精準(zhǔn)評(píng)估新模式：針對(duì)移植心臟功能缺乏超聲精準(zhǔn)評(píng)估體系的挑戰(zhàn)，提出了受體心臟超聲評(píng)估新方法，實(shí)現(xiàn)了無創(chuàng)多維度精準(zhǔn)定量心肌功能；提出了超聲應(yīng)變參數(shù)新指標(biāo)，顯著提高了超聲無創(chuàng)診斷心肌纖維化的靈敏度和特異度。（2）建立了心臟移植術(shù)后多模態(tài)超聲評(píng)估體系，成功實(shí)現(xiàn)多種疑難心血管疾病精準(zhǔn)診斷：為克服心臟移植術(shù)后不良并發(fā)癥對(duì)患者長期生存的制約，建立了多模態(tài)超聲評(píng)估新體系，實(shí)現(xiàn)了移植術(shù)后心臟功能損害早發(fā)現(xiàn)與并發(fā)癥早預(yù)測(cè)，促進(jìn)了臨床分層精準(zhǔn)管理；率先發(fā)表了我國心臟移植術(shù)后超聲心動(dòng)圖檢查指南，推動(dòng)了我國心臟移植術(shù)后患者規(guī)范化臨床管理。（3）研制了高特異性分子探針，揭示了T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等關(guān)鍵免疫細(xì)胞在排斥反應(yīng)進(jìn)程中的重要作用；創(chuàng)新構(gòu)建了載藥/基因靶向微泡，提升了移植物和淋巴結(jié)藥物濃度，延長了移植物生存時(shí)間。以上創(chuàng)新性成果促進(jìn)了心臟移植排斥反應(yīng)超聲精準(zhǔn)診斷與靶向治療的新發(fā)展。

項(xiàng)目組表示，針對(duì)各地區(qū)心臟移植超聲評(píng)估技術(shù)發(fā)展不均衡的現(xiàn)狀，未來將通過舉辦培訓(xùn)班、會(huì)議交流、遠(yuǎn)程會(huì)診等多種形式擴(kuò)大培訓(xùn)范圍，促進(jìn)成果在基層臨床推廣；同時(shí)依托分級(jí)診療制度，提出針對(duì)不同層級(jí)醫(yī)院的超聲診斷應(yīng)用建議，推動(dòng)指南與專家共識(shí)的制定，以提升心臟移植超聲診療能力。

■創(chuàng)新代謝組學(xué)技術(shù) 突破惡性腫瘤早期診斷瓶頸

近年來，基于質(zhì)譜的高通量代謝組分析已成為研究惡性腫瘤為代表的復(fù)雜疾病代謝表型、實(shí)現(xiàn)早期精準(zhǔn)診斷的重要方法。臨床中仍面臨三大核心挑戰(zhàn)：如何從龐雜樣本中快速分離小分子代謝物、如何高靈敏捕捉并精確測(cè)量代謝物指紋數(shù)據(jù)、如何結(jié)合臨床對(duì)照研究挖掘代謝標(biāo)志物并構(gòu)建診斷數(shù)據(jù)庫。在國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃等支持下，上海交通大學(xué)錢昆教授帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)開展了“基于固相質(zhì)譜系統(tǒng)的代謝組工程與生物診斷應(yīng)用”項(xiàng)目，聚焦臨床早期診斷需求，以代謝表型分析為核心路徑，創(chuàng)建了涵蓋小分子代謝物固相分離、質(zhì)譜鑒別、指紋分析的三位一體創(chuàng)新理論與實(shí)驗(yàn)方法體系。該項(xiàng)目榮獲2024年中華醫(yī)學(xué)科技獎(jiǎng)青年科學(xué)技術(shù)獎(jiǎng)。

該項(xiàng)目主要?jiǎng)?chuàng)新工作如下：（1）基于納米孔隙材料制備技術(shù)的創(chuàng)新，首創(chuàng)了小分子代謝物固相分離法，與傳統(tǒng)的液相分離法相比，分離時(shí)間由小時(shí)級(jí)降至30秒，從根本上解決了代謝物原始信息保存的難題，并可實(shí)現(xiàn)皮升級(jí)超痕量體液的精確分離，以及代謝組分析在單細(xì)胞診斷技術(shù)中的應(yīng)用。（2）創(chuàng)新基底材料和離子化法，實(shí)現(xiàn)代謝物的激光解離質(zhì)譜超靈敏檢測(cè)。將小分子代謝物中各類成分的檢測(cè)性能提升4至5個(gè)數(shù)量級(jí)，在此基礎(chǔ)上將代謝物質(zhì)譜分析的指紋數(shù)據(jù)特征信號(hào)峰數(shù)量從數(shù)個(gè)級(jí)別進(jìn)化至數(shù)千級(jí)別，是國際上首個(gè)應(yīng)用激光解離質(zhì)譜理論和技術(shù)實(shí)現(xiàn)的同類指紋。（3）發(fā)現(xiàn)多類惡性腫瘤早期血液代謝表型，構(gòu)建小分子代謝診斷數(shù)據(jù)庫。基于自主創(chuàng)新的方法、理論和技術(shù)，在早期胰腺癌血樣中發(fā)掘代謝表型的小分子代謝標(biāo)志物及組合，拓展多類惡性腫瘤早期診斷研究，構(gòu)建疾病組、對(duì)照組血液代謝指紋的診斷數(shù)據(jù)庫，制定惡性腫瘤量化分期體系，研究成果受邀Nature專訪。

項(xiàng)目組表示，該項(xiàng)目在惡性腫瘤等復(fù)雜疾病代謝標(biāo)志物分離檢測(cè)及應(yīng)用研究中獲得了重要科學(xué)發(fā)現(xiàn)，但對(duì)疾病代謝網(wǎng)絡(luò)的探索未達(dá)終點(diǎn)。未來，將持續(xù)創(chuàng)新分析方法與技術(shù)，結(jié)合多組學(xué)分析精準(zhǔn)刻畫多分子組學(xué)特征，自下而上挖掘疾病代謝重編程特征，構(gòu)建關(guān)鍵生物學(xué)通路及分子調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，以發(fā)展更有效的精準(zhǔn)診療和預(yù)后策略。

■創(chuàng)新“神經(jīng)-免疫跨器官協(xié)同干預(yù)”理念 開辟神經(jīng)系統(tǒng)疾病治療新路徑

腦卒中等重大神經(jīng)系統(tǒng)疾病高發(fā)于老年人群，因防治手段有限，已成為我國居民致死致殘的主要病因之一。免疫炎癥反應(yīng)貫穿神經(jīng)系統(tǒng)疾病全程，顯著影響疾病進(jìn)展與轉(zhuǎn)歸。天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院劉強(qiáng)教授帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)圍繞“中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷的免疫機(jī)制和干預(yù)策略”這一重要問題，取得了一系列原創(chuàng)性成果。該項(xiàng)目榮獲2024年中華醫(yī)學(xué)科技獎(jiǎng)青年科學(xué)技術(shù)獎(jiǎng)。

該項(xiàng)目主要?jiǎng)?chuàng)新成果如下。（1）發(fā)現(xiàn)了自然殺傷（NK）細(xì)胞可感知腦內(nèi)的異常神經(jīng)信號(hào)，通過識(shí)別MHC-I類分子損傷腦內(nèi)DCX+細(xì)胞，造成持續(xù)性神經(jīng)損傷，為靶向腦內(nèi)炎癥改善神經(jīng)系統(tǒng)疾病長期預(yù)后提供了新靶點(diǎn)。（2）揭示了NK細(xì)胞等天然免疫細(xì)胞在腦出血后血腫周圍腦水腫形成中的作用機(jī)制。（3）揭示了腦出血后骨髓產(chǎn)生的免疫細(xì)胞可減輕神經(jīng)炎癥，對(duì)出血性腦損傷具有內(nèi)源性保護(hù)作用，并且揭示了其機(jī)制。未來或可通過放大自我保護(hù)機(jī)制，來抑制腦水腫，減輕腦損傷。（4）發(fā)現(xiàn)了缺血性腦卒中可通過激活交感支配和下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸抑制外周免疫功能導(dǎo)致感染發(fā)生，從而為增強(qiáng)免疫防御、防治卒中后感染提供了新策略。（5）揭示了免疫加重缺血性腦損傷的中樞和外周免疫新機(jī)制，提出了“神經(jīng)-免疫跨器官協(xié)同干預(yù)，回歸免疫穩(wěn)態(tài)，控制神經(jīng)炎癥”這一新理念；主持開展了通過免疫重置使免疫系統(tǒng)回歸穩(wěn)態(tài)，治療神經(jīng)系統(tǒng)炎性疾病的臨床研究，有潛力使更多患者受益。

項(xiàng)目組表示，未來研究將結(jié)合基因組學(xué)、蛋白組學(xué)、代謝組學(xué)等跨組學(xué)分析及人工智能輔助藥物設(shè)計(jì)，開發(fā)新型、有效的靶點(diǎn)和藥物，規(guī)避全身免疫反應(yīng)或免疫抑制的不良反應(yīng)，并將免疫干預(yù)作為聯(lián)合治療手段開展隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。

■解析新冠病毒轉(zhuǎn)錄復(fù)制核心機(jī)制 奠定新型抗病毒藥物研發(fā)基礎(chǔ)

由于新冠病毒突變株的不斷出現(xiàn)，對(duì)已有疫苗及中和抗體提出重大挑戰(zhàn)。因此，深入探索病毒轉(zhuǎn)錄復(fù)制過程的分子機(jī)制，在此基礎(chǔ)上發(fā)現(xiàn)抗病毒藥物的保守作用靶點(diǎn)和抑制機(jī)制，探索廣譜、高效的抗病毒藥物，是當(dāng)前研發(fā)抗病毒藥物的關(guān)鍵任務(wù)。為此，清華大學(xué)婁智勇教授帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)開展了“新型冠狀病毒轉(zhuǎn)錄復(fù)制分子機(jī)制和抗病毒機(jī)制研究”項(xiàng)目，圍繞新冠病毒轉(zhuǎn)錄復(fù)制復(fù)合體的組裝和工作機(jī)制開展了系統(tǒng)性研究，闡明了新冠病毒RNA合成、延伸、錯(cuò)配校正、加帽等核心過程的分子機(jī)制，取得了系列成果。該項(xiàng)目榮獲2024年中華醫(yī)學(xué)科技獎(jiǎng)青年科學(xué)技術(shù)獎(jiǎng)。

項(xiàng)目組取得了以下4個(gè)方面的創(chuàng)新成果：（1）在國際上率先報(bào)道了最核心的藥物設(shè)計(jì)靶點(diǎn)之一——RNA聚合酶核心復(fù)合體的三維結(jié)構(gòu)，提出了瑞德西韋的抑制機(jī)制和局限性。（2）率先證實(shí)了聚合酶nsp12的NiRAN結(jié)構(gòu)域負(fù)責(zé)催化帽結(jié)構(gòu)合成的關(guān)鍵酶分子，徹底明確了mRNA合成的全部過程，為抗病毒藥物研發(fā)提供了新的靶點(diǎn)。（3）闡明了新冠病毒轉(zhuǎn)錄復(fù)制復(fù)合體在病毒RNA加帽過程和復(fù)制矯正中的完整功能機(jī)制，率先提出病毒基因組復(fù)制過程中“反式回溯”的錯(cuò)配校正機(jī)制，明確了病毒RNA加帽的分子機(jī)制，并提出瑞德西韋等核苷藥物被病毒去除的分子機(jī)制。（4）闡明了新冠病毒解旋酶與聚合酶的耦合機(jī)制，提出了解旋酶驅(qū)動(dòng)病毒RNA合成的機(jī)制，明確了解旋酶的關(guān)鍵催化位點(diǎn)。

項(xiàng)目團(tuán)隊(duì)向上百家國內(nèi)外科研單位提供了靶點(diǎn)材料和結(jié)構(gòu)信息，幫助其開展抗病毒藥物研發(fā)。項(xiàng)目組表示，目前研究團(tuán)隊(duì)與藥物化學(xué)領(lǐng)域的團(tuán)隊(duì)開展了大量合作，重點(diǎn)集中在針對(duì)原創(chuàng)性新靶點(diǎn)的抗病毒藥物發(fā)現(xiàn)工作，力圖發(fā)現(xiàn)具有全新抑制機(jī)制的抗新冠病毒藥物，與作用于蛋白酶、聚合酶等靶點(diǎn)的藥物形成藥物聯(lián)用方案，為抗新冠藥物提供新策略。另外，目前研究團(tuán)隊(duì)所使用的是體外表達(dá)蛋白組裝形成的復(fù)合物的工作方案，未來還將進(jìn)一步利用冷凍電子斷層掃描技術(shù)的新方案，研究病毒感染細(xì)胞過程中，轉(zhuǎn)錄復(fù)制復(fù)合體的在體內(nèi)的動(dòng)態(tài)生理結(jié)構(gòu)，進(jìn)一步在原位細(xì)胞水平，去深入認(rèn)識(shí)病毒真實(shí)生命過程的分子機(jī)制。

（整理：《中華醫(yī)學(xué)信息導(dǎo)報(bào)》編輯部）