近年來，腫瘤免疫治療已成為繼手術(shù)、放療、化療和靶向治療之后的又一重要治療手段。其核心原理在于激活患者自身免疫系統(tǒng)，使其能夠識別并清除腫瘤細胞。在這一領(lǐng)域，治療性腫瘤疫苗通過向免疫系統(tǒng)遞送腫瘤特異性抗原，誘導(dǎo)產(chǎn)生針對癌細胞的精準(zhǔn)免疫應(yīng)答，正逐步從基礎(chǔ)研究走向臨床應(yīng)用。

2025年11月，中國生物制藥企業(yè)圓因生物宣布，其自主研發(fā)的環(huán)狀RNA腫瘤疫苗TI-0093已順利完成I期臨床試驗首例受試者給藥，標(biāo)志著全球首個進入腫瘤治療領(lǐng)域臨床階段的環(huán)狀RNA藥物正式啟航，為HPV16陽性的晚期復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性實體瘤患者帶來全新的治療選擇。

無聲的殺手——HPV16相關(guān)癌癥的嚴峻挑戰(zhàn)

病毒的潛伏：從感染到癌癥

人乳頭瘤病毒（HPV）是一種常見的無包膜雙鏈DNA病毒，通過破損的皮膚或黏膜傳播，全球數(shù)百萬人受其影響。在眾多HPV類型中，高危型HPV的持續(xù)感染是導(dǎo)致多種癌癥的主要原因，包括宮頸癌、頭頸癌、肛門癌、陰道癌、外陰癌和陰莖癌。

HPV16是其中最危險的一種類型。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計，2019年HPV導(dǎo)致全球約62萬例女性和7萬例男性癌癥病例。在HPV陽性頭頸癌中，HPV16的占比高達91.2%；在宮頸癌中，這一比例為52.9%。

HPV的致癌機制主要涉及其早期蛋白E6和E7。這兩種蛋白會分別降解和失活人體內(nèi)兩種重要的腫瘤抑制蛋白——p53和pRb，從而破壞細胞周期控制，阻止細胞凋亡，促進無控制的細胞生長。E6靶向腫瘤抑制蛋白p53使其降解，而E7則與視網(wǎng)膜母細胞瘤蛋白結(jié)合，解除細胞周期阻滯，這兩者共同作用，最終導(dǎo)致細胞惡性轉(zhuǎn)化。

現(xiàn)有治療的局限：預(yù)防性疫苗不能治療疾病

雖然預(yù)防性HPV疫苗（如Gardasil和Cervarix）自2006年問世以來，在預(yù)防新感染方面取得了巨大成功，但它們存在幾個重要局限：

首先，預(yù)防性疫苗對已存在的感染沒有治療作用。如果一個人已經(jīng)感染了HPV或已經(jīng)發(fā)展為癌前病變甚至癌癥，這些疫苗無法清除病毒或治療疾病。

其次，疫苗的可及性受年齡和性別限制。全球約三分之一15歲以上的男性感染了至少一種HPV類型，其中五分之一感染了致癌型HPV，這表明HPV感染在男性中更為普遍。

對于已經(jīng)發(fā)展為晚期復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性癌癥的患者，目前的標(biāo)準(zhǔn)治療（手術(shù)、放療、化療和免疫檢查點抑制劑）效果有限。例如，在復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性頭頸鱗癌患者中，單獨使用帕博利珠單抗（一種PD-1抑制劑）的治療響應(yīng)率僅為19% 。

TI-0093——免疫系統(tǒng)的“精準(zhǔn)教官”

環(huán)狀RNA：新一代藥物研發(fā)的核心方向

TI-0093注射液是由圓因生物開發(fā)的一款基于環(huán)狀RNA技術(shù)的治療性腫瘤疫苗，屬于治療用生物制品。與傳統(tǒng)的線性mRNA不同，環(huán)狀RNA具有閉合環(huán)狀結(jié)構(gòu)，無游離末端，因此不易被核酸外切酶降解，穩(wěn)定性更高。此外，其生產(chǎn)原輔料簡單，無需核苷酸修飾及5‘-端加帽、3’-端加尾等復(fù)雜工藝，這些獨特優(yōu)勢使其成為新一代RNA藥物的核心研發(fā)方向。

精準(zhǔn)設(shè)計：針對HPV16的“通緝令”

TI-0093的設(shè)計充分體現(xiàn)了精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的理念。它采用脂質(zhì)納米顆粒（LNP）遞送系統(tǒng)，包裹編碼經(jīng)突變和免疫增強修飾的HPV16 E7和E6抗原的環(huán)狀RNA 。

為什么選擇E6和E7作為靶點？因為這兩個蛋白是HPV16致癌的關(guān)鍵驅(qū)動因子，且在癌細胞中持續(xù)表達，而在正常細胞中不表達。因此，它們成為免疫系統(tǒng)識別癌細胞的理想標(biāo)志物，就像犯罪分子特有的紋身，讓免疫細胞能夠準(zhǔn)確識別并攻擊“敵人”。

作用機制：訓(xùn)練免疫系統(tǒng)，形成“包圍圈”

TI-0093通過肌肉注射給藥后，LNP載體將環(huán)狀RNA遞送到細胞內(nèi)，隨后這些RNA開始編碼經(jīng)過免疫優(yōu)化設(shè)計的抗原。這一過程極大地提高了抗原呈遞效率，能夠迅速啟動并高效擴增抗原特異性CD8+T細胞，同時實現(xiàn)腫瘤局部活躍的免疫浸潤，形成強大的“免疫包圍圈”。

從實驗室到臨床——TI-0093疫苗令人振奮的數(shù)據(jù)

臨床前研究：小鼠模型中的腫瘤完全消退

2026年1月國際知名期刊《J Exp Clin Cancer Res》刊登了TI-0093疫苗的臨床前研究成果，展示了該疫苗卓越的抗腫瘤潛力。

圖源《J Exp Clin Cancer Res》官網(wǎng)

在C57BL/6小鼠模型中，研究團隊使用circRNAE7E6（TI-0093的臨床前版本）進行免疫干預(yù)。結(jié)果顯示，該疫苗可劑量依賴性誘導(dǎo)脾細胞產(chǎn)生抗原特異性IFNγ，顯著提升外周血中HPV16 E7特異性CD8+T細胞占比，并增強抗原特異性細胞毒性T淋巴細胞中關(guān)鍵效應(yīng)分子的表達，如IFN-γ、穿孔素和顆粒酶B。

更令人振奮的是治療性復(fù)發(fā)模型的數(shù)據(jù)：接受circRNAE7E6疫苗干預(yù)的10只小鼠，均在21天內(nèi)實現(xiàn)腫瘤完全消退。為驗證長期保護效果，研究團隊于第30天對這些“治愈”的小鼠再次接種更多的腫瘤細胞，隨訪至第58天，所有小鼠均持續(xù)維持無瘤狀態(tài)，與對照組腫瘤持續(xù)進展形成鮮明對比。

這表明，TI-0093不僅能快速高效抑制腫瘤生長，還能誘導(dǎo)形成長效免疫記憶，具備治療HPV16相關(guān)癌癥及預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)的潛在價值。

臨床試驗進展：全球首個環(huán)狀RNA腫瘤疫苗進入人體試驗

2025年6月6日，據(jù)國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心官網(wǎng)公示，圓因生物環(huán)狀RNA藥物TI-0093注射液臨床試驗申請獲得受理。同年11月，該藥物在同濟大學(xué)附屬東方醫(yī)院順利完成I期臨床試驗首例受試者給藥，正式開啟了人體試驗階段。

截圖源自CDE官網(wǎng)

這項I期臨床試驗旨在評估TI-0093注射液在HPV16陽性晚期復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性實體瘤患者中的安全性、耐受性、特異性T細胞免疫應(yīng)答和抗腫瘤初步療效，計劃入組12名參與者。

治療方案包括五次肌肉注射，在大約六周內(nèi)完成，其中第一個月對監(jiān)測任何副作用尤為重要。醫(yī)生將仔細跟蹤患者對不同劑量水平的反應(yīng)，以找到安全有效的最佳劑量。

同類疫苗的臨床證據(jù)：治療性HPV疫苗的潛力

雖然TI-0093是首個進入臨床階段的環(huán)狀RNA腫瘤疫苗，但其他類型治療性HPV疫苗的研究結(jié)果也為其前景提供了有力支持。

一項針對HPV16陽性高級別宮頸上皮內(nèi)瘤變的II期試驗顯示，使用治療性疫苗Vvax001（一種編碼HPV16 E6和E7的辛德比斯病毒疫苗）治療后，94%（17/18）的患者病變體積明顯縮小，50%（9/18）的患者實現(xiàn)組織病理學(xué)完全緩解（病變消化為CIN1或無異型增生），63%（10/16）的患者實現(xiàn)HPV16清除。中位無病生存期達20個月，最長30個月，且未觀察到嚴重不良事件。

另一項DNA疫苗VB10.16與免疫檢查點抑制劑聯(lián)合使用的試驗表明，這種組合策略可能進一步提高療效。在復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性宮頸癌的II期試驗中，VB10.16聯(lián)合atezolizumab顯示出良好的安全性和有希望的療效。研究人員觀察到，VB10.16單藥治療后，PD-L1表達上調(diào)，表明該疫苗可能使腫瘤對PD-1/PD-L1抑制劑治療更敏感。

如果患者正在面臨HPV16陽性頭頸鱗癌或?qū)m頸癌的困境，且基因檢測結(jié)果符合要求，那么TI-0093或許是一個不容錯過的機會。

主要入選標(biāo)準(zhǔn)包括：

• 年齡：18~75歲，性別不限；
• 病理類型：經(jīng)組織學(xué)或細胞學(xué)確診的，不可手術(shù)切除的晚期復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性實體瘤（優(yōu)先頭頸鱗狀細胞癌、宮頸癌等HPV16陽性惡性腫瘤）。
• 基因狀態(tài)：腫瘤組織HPV16 DNA檢測結(jié)果陽性（可接受知情后盲篩）。
• 治療階段：標(biāo)準(zhǔn)治療失敗、標(biāo)準(zhǔn)治療不適用、或現(xiàn)階段無標(biāo)準(zhǔn)治療。
• 病灶情況：根據(jù)RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)，至少有一處可測量病灶
• 身體狀況：ECOG體能狀態(tài)評分為0或1分。
• 
  

重點排除標(biāo)準(zhǔn)：

• 有HPV相關(guān)腫瘤治療性疫苗用藥史
• 首次給藥前4周內(nèi)使用過活疫苗或減毒活疫苗

患者需要準(zhǔn)備和提交的資料包括：病理報告、基因檢測報告、入院記錄、出院小結(jié)、CT/MRI檢查、血常規(guī)、肝腎功能、凝血功能、傳染病檢查、心電圖報告等。大家可以聯(lián)系無癌家園醫(yī)學(xué)部（400-626-9916）了解詳情，或者進行申請。

希望的曙光

TI-0093作為全球首個進入臨床階段的環(huán)狀RNA腫瘤疫苗，代表了腫瘤治療領(lǐng)域的重大突破。通過精準(zhǔn)靶向HPV16 E6和E7蛋白，訓(xùn)練免疫系統(tǒng)識別并攻擊癌細胞，這一創(chuàng)新療法為那些傳統(tǒng)治療失敗的晚期患者提供了新的希望。

雖然道路仍然漫長，但每一步進展都在照亮前行的路。對于正在與HPV16陽性癌癥斗爭的患者和家屬來說，這些創(chuàng)新療法的出現(xiàn)，意味著即便在看似絕望的境地，希望依然存在。如果您或您的家人正面臨HPV16陽性頭頸鱗癌或?qū)m頸癌的挑戰(zhàn)，不妨主動咨詢無癌家園醫(yī)學(xué)部，了解TI-0093疫苗的入組機會——抓住新療法的機遇，或許就是抓住生命的轉(zhuǎn)機。

本文為無癌家園原創(chuàng)