表1 mRNA與多肽疫苗平臺(tái)核心參數(shù)對(duì)比

圖2 RNA與多肽新抗原疫苗的結(jié)構(gòu)及給藥方式

四、臨床真實(shí)數(shù)據(jù)：不是晚期神藥，早期才是主戰(zhàn)場(chǎng)

很多人對(duì)新抗原疫苗有誤區(qū)，覺得能攻克晚期癌癥，實(shí)際臨床數(shù)據(jù)完全推翻這個(gè)認(rèn)知。晚期泛發(fā)腫瘤的腫瘤微環(huán)境高度抑制，腫瘤負(fù)荷過大，疫苗誘導(dǎo)的T細(xì)胞還沒起效就被壓制，單藥緩解率極低，即便聯(lián)合免疫治療，獲益也十分有限。

多項(xiàng)臨床研究給出明確結(jié)論，個(gè)性化新抗原疫苗在微小殘留病灶（MRD）、術(shù)后輔助階段獲益最顯著。黑色素瘤KEYNOTE-942研究顯示，mRNA新抗原疫苗聯(lián)合帕博利珠單抗，術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降低44%；胰腺癌術(shù)后輔助用疫苗，有免疫應(yīng)答的患者全程無復(fù)發(fā)，效果遠(yuǎn)超預(yù)期。

表2 個(gè)性化新抗原疫苗核心臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)匯總

圖3 新抗原疫苗臨床試驗(yàn)入組人數(shù)：已完成與進(jìn)行中對(duì)比

五、最優(yōu)臨床設(shè)計(jì)：圍手術(shù)期適配，精準(zhǔn)篩選獲益人群

想要放大疫苗獲益，臨床場(chǎng)景選擇比藥物本身更關(guān)鍵。術(shù)前新輔助聯(lián)合免疫治療，能提前激活T細(xì)胞，但術(shù)后免疫抑制會(huì)削弱效果；術(shù)后輔助階段腫瘤負(fù)荷極低，疫苗能持續(xù)監(jiān)控殘留病灶，阻斷復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，是目前公認(rèn)的最優(yōu)應(yīng)用場(chǎng)景。

頂刊中提出的風(fēng)險(xiǎn)適配試驗(yàn)設(shè)計(jì)，更貼合臨床實(shí)操。先對(duì)可手術(shù)患者開展術(shù)前免疫治療，達(dá)到主要病理緩解的患者無需疫苗，未達(dá)標(biāo)者再定制個(gè)性化疫苗，既能降低醫(yī)療成本，又能精準(zhǔn)鎖定獲益人群，避免無效治療，這套思路也正在多項(xiàng)大型臨床中落地驗(yàn)證。

圖4 圍手術(shù)期風(fēng)險(xiǎn)適配型新抗原疫苗試驗(yàn)設(shè)計(jì)

六、現(xiàn)存短板與未來破局：還有這些難題要攻克

新抗原疫苗走到臨床落地階段，依舊有不少硬骨頭要啃。抗原預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性不足是核心問題，現(xiàn)有算法篩選的靶點(diǎn)，僅有半數(shù)能誘導(dǎo)有效免疫應(yīng)答，低突變負(fù)荷腫瘤的靶點(diǎn)挖掘更是難題，非經(jīng)典隱匿抗原、內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒抗原或是新突破口。

除此之外，遞送載體優(yōu)化、免疫應(yīng)答監(jiān)測(cè)、耐藥機(jī)制應(yīng)對(duì)，都是后續(xù)研發(fā)的重點(diǎn)。我更傾向于相信，下一代疫苗會(huì)聚焦雙載體遞送、多佐劑聯(lián)用，同時(shí)嚴(yán)格限定應(yīng)用場(chǎng)景，不盲目擴(kuò)大適應(yīng)癥，才能真正讓新抗原疫苗成為抗癌常規(guī)手段，而非曇花一現(xiàn)的概念。

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撰寫| 生物制品圈

校稿| Gddra編審| Hide / Blue sea

編輯 設(shè)計(jì)| Alice