肝癌的早期發(fā)現(xiàn)與干預(yù)是提升患者生存率的關(guān)鍵，但其從癌前病變向惡性腫瘤轉(zhuǎn)化的具體過程，一直是困擾科學(xué)界的“黑箱”。由于難以獲取具有直接演化關(guān)系的癌前與癌變組織樣本，過往研究多基于無直接關(guān)聯(lián)的樣本進(jìn)行推斷，無法精準(zhǔn)描繪這一關(guān)鍵轉(zhuǎn)變的分子全貌。特別是肝細(xì)胞癌，其通常發(fā)生于肝硬化背景下的不典型增生結(jié)節(jié)中，但僅有部分結(jié)節(jié)會(huì)最終惡變，這為研究帶來了巨大挑戰(zhàn)。因此，揭示驅(qū)動(dòng)癌前結(jié)節(jié)向早期肝癌轉(zhuǎn)化的確切分子事件，對于開發(fā)新型早期診斷標(biāo)志物和干預(yù)策略至關(guān)重要。

近日，中國科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心惠利健、中國科學(xué)院營養(yǎng)與健康研究所李虹、復(fù)旦大學(xué)紀(jì)元共同通訊在于《Cancer Cell》的一項(xiàng)研究為我們揭開了這一過程的神秘面紗。該研究由中國科學(xué)院上海生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所惠利健團(tuán)隊(duì)、復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院病理科紀(jì)元團(tuán)隊(duì)以及海軍軍醫(yī)大學(xué)東方肝膽外科醫(yī)院病理科董輝團(tuán)隊(duì)等多家機(jī)構(gòu)合作完成，題為《肝細(xì)胞癌早期惡性轉(zhuǎn)化的分子機(jī)制研究》。研究團(tuán)隊(duì)利用極為罕見的“結(jié)節(jié)中結(jié)節(jié)”臨床樣本，系統(tǒng)描繪了從癌前病變到極早期肝癌的基因組與免疫微環(huán)境演化圖譜。

研究團(tuán)隊(duì)首先篩選了17例含有不典型增生結(jié)節(jié)及其內(nèi)部極早期肝癌的“結(jié)節(jié)中結(jié)節(jié)”樣本。通過全基因組和轉(zhuǎn)錄組測序，他們發(fā)現(xiàn)，高達(dá)82%的癌前結(jié)節(jié)已存在TERT基因的改變，但其對端粒長度的延長作用有限，提示TERT改變可能為癌前結(jié)節(jié)提供了“致癌許可”，而非直接驅(qū)動(dòng)惡變的關(guān)鍵推手。與之相對，拷貝數(shù)變異的積累而非單核苷酸變異，與惡變過程顯著相關(guān)。極早期肝癌中，染色體臂水平的拷貝數(shù)變異頻率和數(shù)量均顯著高于其配對的癌前結(jié)節(jié)，并出現(xiàn)了包括1號染色體短臂在內(nèi)的新發(fā)缺失區(qū)域。

在對關(guān)鍵癌癥功能基因的整合分析中，研究團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了從癌前結(jié)節(jié)到極早期肝癌的遺傳變異圖譜。結(jié)果顯示，盡管部分基因如TP53和CTNNB1的突變頻率在癌變后有所上升，但超過三分之一的極早期肝癌并未在37個(gè)關(guān)鍵基因中獲取新的突變。這進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)了拷貝數(shù)變異在推動(dòng)癌變中的核心作用。值得注意的是，通過體外類器官模型，研究團(tuán)隊(duì)驗(yàn)證了拷貝數(shù)變異區(qū)域中兩個(gè)候選基因——ECHS1和FGA——的功能。實(shí)驗(yàn)表明，下調(diào)這兩個(gè)基因的表達(dá)，能夠顯著促進(jìn)肝細(xì)胞類器官的過度增殖，為它們的腫瘤抑制功能提供了直接證據(jù)。

研究進(jìn)一步揭示了免疫微環(huán)境的動(dòng)態(tài)演變。出乎意料的是，與通常認(rèn)為肝癌發(fā)生于炎癥環(huán)境的觀點(diǎn)不同，癌前結(jié)節(jié)呈現(xiàn)一種“免疫荒漠”表型，其免疫細(xì)胞浸潤水平顯著低于癌旁組織。然而，在約43%的極早期肝癌中，卻出現(xiàn)了炎癥性表型，伴隨著T細(xì)胞等免疫細(xì)胞的浸潤。但這些“炎癥型”早期肝癌同時(shí)表現(xiàn)出了免疫逃逸特征，如調(diào)節(jié)性T細(xì)胞和耗竭T細(xì)胞信號增強(qiáng)。通過空間轉(zhuǎn)錄組技術(shù)，研究團(tuán)隊(duì)直觀地觀察到，在癌變區(qū)域，免疫細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞之間存在復(fù)雜的相互作用網(wǎng)絡(luò)，包括CD8+ T細(xì)胞與腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞的交流，以及癌相關(guān)成纖維細(xì)胞對T細(xì)胞的空間限制。

基于上述發(fā)現(xiàn)，研究團(tuán)隊(duì)總結(jié)出兩種早期肝癌的演化路徑：一種以拷貝數(shù)變異驅(qū)動(dòng)為主，腫瘤細(xì)胞呈現(xiàn)高染色體不穩(wěn)定性，免疫浸潤水平低；另一種則伴隨免疫微環(huán)境的激活與逃逸，腫瘤細(xì)胞拷貝數(shù)變異負(fù)擔(dān)相對較低，但已建立起免疫抑制網(wǎng)絡(luò)。在部分病例中，同一個(gè)體甚至出現(xiàn)了由同一癌前結(jié)節(jié)分別通過這兩種不同路徑演化為多個(gè)獨(dú)立早期肝癌的現(xiàn)象。這些發(fā)現(xiàn)不僅重塑了我們對肝癌早期發(fā)生機(jī)制的理解，也為基于免疫療法的早期干預(yù)策略提供了潛在的理論依據(jù)。

READING

BioPeers

歡迎關(guān)注本公眾號，所有內(nèi)容歡迎點(diǎn)贊，推薦??，評論，轉(zhuǎn)發(fā)~

如有錯(cuò)誤、遺漏、侵權(quán)或商務(wù)合作請私信小編~~

歡迎大家投稿課題組 研究進(jìn)展 、招聘及招生宣傳~

所有文章只為科普、科研服務(wù)，無商業(yè)目的~