近年來，細胞免疫療法一直是一個令人鼓舞的發(fā)展領(lǐng)域。嵌合抗原受體（CAR）T細胞療法在血液系統(tǒng)惡性腫瘤中的成功應(yīng)用展示了細胞免疫療法的巨大潛力。然而，CAR-T療法在治療實體瘤的療效有限（實體瘤占所有癌癥的90%以上）。這是由于CAR-T細胞只能識別位于細胞表面的抗原，相比之下，T細胞受體（TCR）工程化T細胞療法（TCR-T細胞療法）可以識別細胞表面和細胞中的抗原，使其適用于更廣泛的腫瘤類型。

關(guān)于TCR-T細胞療法

T細胞受體（TCR）工程化T細胞療法（TCR-T細胞療法）類似于CAR-T細胞療法。兩者都涉及從患者中提取T細胞，在實驗室中增強它們并連接特定受體，以便修飾的T細胞可以準確識別和攻擊癌細胞。它們之間的區(qū)別在于它們識別的抗原。

正如克里斯托弗·克萊巴諾夫博士（Dr. Christopher Klebanoff）所描述的那樣，人體中的大多數(shù)細胞都會不斷自我更新，這是細胞“家務(wù)勞動”的一部分。這些細胞將蛋白質(zhì)分解成小片段，并將這些小片段運輸?shù)郊毎砻?。這些微小的片段不會被抗體等免疫成分識別，但對于T細胞來說，“分子籃”中的這些蛋白質(zhì)片段就像斗牛場中的紅布，會刺激T細胞攻擊。當(dāng)T細胞表面的受體與特定的蛋白質(zhì)片段完全匹配時，它將與其結(jié)合并觸發(fā)T細胞殺死細胞。

TCR-T細胞療法通過識別人類白細胞抗原（HLA）呈遞給T細胞的癌癥抗原而起作用。HLA屬于主要組織相容性復(fù)合體（MHC）的組成部分，其結(jié)構(gòu)包含被稱為肽段的蛋白質(zhì)片段。

當(dāng)這些肽段源自癌性蛋白時，HLA便會將其呈遞給工程化T細胞受體。此時T細胞立即啟動攻擊程序，它們能特異性識別健康細胞表面不存在的異常肽段，從而實現(xiàn)精準殺傷。

TCR-T細胞療法的技術(shù)優(yōu)勢

1.與CAR-T細胞療法相比，TCR-T細胞可識別的抗原范圍更廣。與僅能識別細胞外表面抗原的CAR-T細胞不同，TCR-T細胞不僅能識別細胞外表面抗原，還能識別細胞內(nèi)抗原。

2.TCR-T細胞沿用了T細胞天然的信號傳導(dǎo)機制，因為TCR信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中的所有輔助分子都得以保留。這意味著，即便僅有少量抗原存在，TCR-T細胞也能被充分激活；研究顯示，TCR甚至能對單個抗原-MHC復(fù)合物產(chǎn)生細胞毒性應(yīng)答。相比之下，CAR-T細胞通常需要數(shù)千個靶標(biāo)表面分子才能介導(dǎo)有效反應(yīng)。

3.CAR會引發(fā)超生理水平的T細胞激活及過度細胞因子分泌，但TCR基于天然信號傳導(dǎo)的特性使其細胞因子分泌量更低，從而減少了細胞因子釋放綜合征等不良反應(yīng)風(fēng)險。

鑌鐵生物IX001注射液讓晚期胰腺癌患者腫瘤顯著縮小

最近，來自中國的一項成功的臨床研究提供了一個令人鼓舞的現(xiàn)實世界的例子，并在胰腺癌領(lǐng)域取得了重要進展。9月17日，鑌鐵生物宣布其自主研發(fā)的IX001 TCR-T注射液在治療晚期胰腺癌的臨床試驗中實現(xiàn)了首例患者的部分緩解（PR）。

該患者為62歲男性，患有晚期胰腺導(dǎo)管腺癌，在經(jīng)歷三線標(biāo)準治療后均無效，基因檢測確認其腫瘤存在KRAS G12V突變，于是接受IX001 TCR-T細胞輸注。

IX001 TCR-T注射液是一款針對KRAS G12V突變TCR-T細胞療法，KRAS基因突變在各種癌癥中都非常常見，特別是在胰腺癌、結(jié)直腸癌和肺癌等惡性腫瘤中更為普遍。KRAS突變與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和預(yù)后密切相關(guān)，因此開發(fā)針對KRAS基因突變的癌癥疫苗具有重要的臨床意義。

在接受TCR-T細胞輸注后，該患者腫瘤標(biāo)志物CA19-9在28天內(nèi)從889U/mL降至正常范圍，1個月的復(fù)查顯示肝門區(qū)靶病灶明顯縮小、肺部靶病灶基本完全消失，靶病灶直徑之和從基線期的67mm縮小至43mm（下降35.8%），達到部分緩解（PR）；兩個月時病灶進一步縮小至47.8%，持續(xù)部分緩解狀態(tài)。

該案例強有力地證明了TCR-T細胞療法的強大攻擊能力。事實上，類似的有效性在國際研究中已有佐證。

肺癌領(lǐng)域再傳佳音：腫瘤持續(xù)縮小超50%

2022年9月，Alaunos Therapeutics在第六屆國際癌癥免疫治療會議（CICON）中公布其TCR-T細胞療法用于晚期非小細胞肺癌患者的病例報告。該患者在6周時達到部分緩解，目標(biāo)病灶消退46.3%，12周時腫瘤病灶縮小51.2%?；颊?為KRAS G12D突變的肺腺癌患者，既往接受手術(shù)、化療、PD-L1抑制劑治療等，病情進展后接受TCR-T治療。TCR-T治療6周后，右下葉腫瘤實現(xiàn)完全緩解（CR）。

TCR治療12周后，右上肺葉腫瘤也從1.3cm縮小至1.0cm。

右側(cè)肝門淋巴結(jié)病變和右上葉不可測量病變縮小。

由此可見，TCR-T細胞療法在既往接受過治療的晚期非小細胞肺癌患者中也具有良好的效果。

注意

然而，與所有強效的醫(yī)療干預(yù)一樣，TCR-T療法也可能伴隨一系列副作用，部分與CAR-T療法后的反應(yīng)相似，另一些則由用于刺激免疫系統(tǒng)的藥物引起。TCR療法的副作用可能包括：高熱寒戰(zhàn)、惡心反胃、食欲減退、頭痛頭暈等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、嚴重疲乏感與虛弱感、血細胞計數(shù)降低、體液潴留（可能增加心肺負擔(dān)），建議在詳細了解或與醫(yī)生討論后再行治療

結(jié)語

TCR-T細胞療法作為一種新興的癌癥免疫治療方法，具有廣闊的應(yīng)用前景。它跨越了CAR-T療法在實體瘤面前的鴻溝，直指癌細胞的內(nèi)部。盡管前路依然布滿荊棘，但科學(xué)的發(fā)展日新月異，相信在不久的將來，TCR-T細胞療法將逐步發(fā)展成為多種實體瘤的重要治療方案，為全球數(shù)百萬患者帶來真正意義上的治愈希望。