近年來，細(xì)胞免疫療法一直是一個(gè)令人鼓舞的發(fā)展領(lǐng)域。嵌合抗原受體（CAR）T細(xì)胞療法在血液系統(tǒng)惡性腫瘤中的成功應(yīng)用展示了細(xì)胞免疫療法的巨大潛力。然而，CAR-T療法在治療實(shí)體瘤的療效有限（實(shí)體瘤占所有癌癥的90%以上）。這是由于CAR-T細(xì)胞只能識(shí)別位于細(xì)胞表面的抗原，相比之下，T細(xì)胞受體（TCR）工程化T細(xì)胞療法（TCR-T細(xì)胞療法）可以識(shí)別細(xì)胞表面和細(xì)胞中的抗原，使其適用于更廣泛的腫瘤類型。

關(guān)于TCR-T細(xì)胞療法

T細(xì)胞受體（TCR）工程化T細(xì)胞療法（TCR-T細(xì)胞療法）類似于CAR-T細(xì)胞療法。兩者都涉及從患者中提取T細(xì)胞，在實(shí)驗(yàn)室中增強(qiáng)它們并連接特定受體，以便修飾的T細(xì)胞可以準(zhǔn)確識(shí)別和攻擊癌細(xì)胞。它們之間的區(qū)別在于它們識(shí)別的抗原。

正如克里斯托弗·克萊巴諾夫博士（Dr. Christopher Klebanoff）所描述的那樣，人體中的大多數(shù)細(xì)胞都會(huì)不斷自我更新，這是細(xì)胞“家務(wù)勞動(dòng)”的一部分。這些細(xì)胞將蛋白質(zhì)分解成小片段，并將這些小片段運(yùn)輸?shù)郊?xì)胞表面。這些微小的片段不會(huì)被抗體等免疫成分識(shí)別，但對于T細(xì)胞來說，“分子籃”中的這些蛋白質(zhì)片段就像斗牛場中的紅布，會(huì)刺激T細(xì)胞攻擊。當(dāng)T細(xì)胞表面的受體與特定的蛋白質(zhì)片段完全匹配時(shí)，它將與其結(jié)合并觸發(fā)T細(xì)胞殺死細(xì)胞。

TCR-T細(xì)胞療法通過識(shí)別人類白細(xì)胞抗原（HLA）呈遞給T細(xì)胞的癌癥抗原而起作用。HLA屬于主要組織相容性復(fù)合體（MHC）的組成部分，其結(jié)構(gòu)包含被稱為肽段的蛋白質(zhì)片段。

當(dāng)這些肽段源自癌性蛋白時(shí)，HLA便會(huì)將其呈遞給工程化T細(xì)胞受體。此時(shí)T細(xì)胞立即啟動(dòng)攻擊程序，它們能特異性識(shí)別健康細(xì)胞表面不存在的異常肽段，從而實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)殺傷。

TCR-T細(xì)胞療法的技術(shù)優(yōu)勢

1.與CAR-T細(xì)胞療法相比，TCR-T細(xì)胞可識(shí)別的抗原范圍更廣。與僅能識(shí)別細(xì)胞外表面抗原的CAR-T細(xì)胞不同，TCR-T細(xì)胞不僅能識(shí)別細(xì)胞外表面抗原，還能識(shí)別細(xì)胞內(nèi)抗原。

2.TCR-T細(xì)胞沿用了T細(xì)胞天然的信號(hào)傳導(dǎo)機(jī)制，因?yàn)門CR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中的所有輔助分子都得以保留。這意味著，即便僅有少量抗原存在，TCR-T細(xì)胞也能被充分激活；研究顯示，TCR甚至能對單個(gè)抗原-MHC復(fù)合物產(chǎn)生細(xì)胞毒性應(yīng)答。相比之下，CAR-T細(xì)胞通常需要數(shù)千個(gè)靶標(biāo)表面分子才能介導(dǎo)有效反應(yīng)。

3.CAR會(huì)引發(fā)超生理水平的T細(xì)胞激活及過度細(xì)胞因子分泌，但TCR基于天然信號(hào)傳導(dǎo)的特性使其細(xì)胞因子分泌量更低，從而減少了細(xì)胞因子釋放綜合征等不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)。

鑌鐵生物IX001注射液讓晚期胰腺癌患者腫瘤顯著縮小

最近，來自中國的一項(xiàng)成功的臨床研究提供了一個(gè)令人鼓舞的現(xiàn)實(shí)世界的例子，并在胰腺癌領(lǐng)域取得了重要進(jìn)展。9月17日，鑌鐵生物宣布其自主研發(fā)的IX001 TCR-T注射液在治療晚期胰腺癌的臨床試驗(yàn)中實(shí)現(xiàn)了首例患者的部分緩解（PR）。

該患者為62歲男性，患有晚期胰腺導(dǎo)管腺癌，在經(jīng)歷三線標(biāo)準(zhǔn)治療后均無效，基因檢測確認(rèn)其腫瘤存在KRAS G12V突變，于是接受IX001 TCR-T細(xì)胞輸注。

IX001 TCR-T注射液是一款針對KRAS G12V突變TCR-T細(xì)胞療法，KRAS基因突變在各種癌癥中都非常常見，特別是在胰腺癌、結(jié)直腸癌和肺癌等惡性腫瘤中更為普遍。KRAS突變與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和預(yù)后密切相關(guān)，因此開發(fā)針對KRAS基因突變的癌癥疫苗具有重要的臨床意義。

在接受TCR-T細(xì)胞輸注后，該患者腫瘤標(biāo)志物CA19-9在28天內(nèi)從889U/mL降至正常范圍，1個(gè)月的復(fù)查顯示肝門區(qū)靶病灶明顯縮小、肺部靶病灶基本完全消失，靶病灶直徑之和從基線期的67mm縮小至43mm（下降35.8%），達(dá)到部分緩解（PR）；兩個(gè)月時(shí)病灶進(jìn)一步縮小至47.8%，持續(xù)部分緩解狀態(tài)。

該案例強(qiáng)有力地證明了TCR-T細(xì)胞療法的強(qiáng)大攻擊能力。事實(shí)上，類似的有效性在國際研究中已有佐證。

肺癌領(lǐng)域再傳佳音：腫瘤持續(xù)縮小超50%

2022年9月，Alaunos Therapeutics在第六屆國際癌癥免疫治療會(huì)議（CICON）中公布其TCR-T細(xì)胞療法用于晚期非小細(xì)胞肺癌患者的病例報(bào)告。該患者在6周時(shí)達(dá)到部分緩解，目標(biāo)病灶消退46.3%，12周時(shí)腫瘤病灶縮小51.2%?；颊?為KRAS G12D突變的肺腺癌患者，既往接受手術(shù)、化療、PD-L1抑制劑治療等，病情進(jìn)展后接受TCR-T治療。TCR-T治療6周后，右下葉腫瘤實(shí)現(xiàn)完全緩解（CR）。

TCR治療12周后，右上肺葉腫瘤也從1.3cm縮小至1.0cm。

右側(cè)肝門淋巴結(jié)病變和右上葉不可測量病變縮小。

由此可見，TCR-T細(xì)胞療法在既往接受過治療的晚期非小細(xì)胞肺癌患者中也具有良好的效果。

注意

然而，與所有強(qiáng)效的醫(yī)療干預(yù)一樣，TCR-T療法也可能伴隨一系列副作用，部分與CAR-T療法后的反應(yīng)相似，另一些則由用于刺激免疫系統(tǒng)的藥物引起。TCR療法的副作用可能包括：高熱寒戰(zhàn)、惡心反胃、食欲減退、頭痛頭暈等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、嚴(yán)重疲乏感與虛弱感、血細(xì)胞計(jì)數(shù)降低、體液潴留（可能增加心肺負(fù)擔(dān)），建議在詳細(xì)了解或與醫(yī)生討論后再行治療

結(jié)語

TCR-T細(xì)胞療法作為一種新興的癌癥免疫治療方法，具有廣闊的應(yīng)用前景。它跨越了CAR-T療法在實(shí)體瘤面前的鴻溝，直指癌細(xì)胞的內(nèi)部。盡管前路依然布滿荊棘，但科學(xué)的發(fā)展日新月異，相信在不久的將來，TCR-T細(xì)胞療法將逐步發(fā)展成為多種實(shí)體瘤的重要治療方案，為全球數(shù)百萬患者帶來真正意義上的治愈希望。