導讀

慢性疼痛的診斷和治療一直是醫(yī)學領(lǐng)域的難題，生物標志物的發(fā)現(xiàn)有望改善這一現(xiàn)狀。本研究旨在通過分析驗證感覺運動皮層生物標志物 [感覺運動皮層峰值α頻率（PAF）和皮層運動興奮性（CME）] 以預(yù)測疼痛的敏感性。分析驗證這一生物標志物在診斷、預(yù)防和治療慢性疼痛中的潛在應(yīng)用價值。

研究設(shè)計

方案

通過向右側(cè)咬肌注射神經(jīng)生長因子（NGF）誘導持續(xù)4周的顳下頜疼痛。

評估時間點

在第0天、第2天和第5天進行PAF和CME的評估，疼痛評估從第1天至第30天，每天兩次。

研究方法

A：實驗過程中，于各階段測量 PAF 和 CME。完成兩次實驗后，對右側(cè)咬肌注射 NGF。

B：關(guān)于如何依據(jù)腦電圖計算 PAF，以及通過經(jīng)顱磁刺激計算 CME，詳情可查看原文 “Methods” 部分。實驗第 1 - 30 天，每天上午 10 點和晚上 7 點向受試者收集下頜疼痛評分，該評分由咀嚼和打哈欠時的疼痛評分相加得出。

C：若需了解嵌套對照測試方案、高斯混合模型（GMM）和機器學習模型的詳細內(nèi)容，可查閱原文 “Methods” 部分。

生物標志物評估

PAF

通過5分鐘閉眼記錄靜息態(tài)腦電圖（EEG）。

CME

通過經(jīng)顱磁刺激（TMS）刺激，記錄從左側(cè)初級運動皮層到右側(cè)咬肌的運動誘發(fā)電位（MEP）。

量表評估

使用高斯混合模型（GMM）將參與者分為高疼痛敏感組和低疼痛敏感組。如果第 5 天相對于第 0 天，CME 的測量指標呈現(xiàn)增加趨勢，就將其歸類為“促進型”，反之則為“抑制型。使用了5種機器學習模型：邏輯回歸、隨機森林、梯度提升、支持向量機和神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)。因變量為疼痛敏感性標簽（高/低），自變量包括感覺運動峰值 α 頻率（PAF）和皮質(zhì)運動興奮性變化（ΔCME）。選擇表現(xiàn)最佳的鎖定邏輯回歸模型進行評估。

研究結(jié)果

生物標志物的優(yōu)秀重測信度

PAF 和 ΔCME 在不同測量時段（第 0、2、5 天）表現(xiàn)出良好至優(yōu)秀的重測信度。

生物標準物在訓練集上的優(yōu)異表現(xiàn)

邏輯回歸模型表現(xiàn)突出，AUC 為 1.00，表明能完美區(qū)分高、低疼痛敏感個體（圖2B）。

A：訓練集80名與測試集38名受試者通過增長混合模型（GMM）被分類為高/低疼痛敏感組。

B：不同機器學習模型在內(nèi)部訓練集與驗證集上的性能表現(xiàn)。

C：鎖定的邏輯回歸（LR）模型在測試集上的應(yīng)用表現(xiàn)。

D：測試集中高/低疼痛敏感預(yù)測個體的感覺運動區(qū)PAF與CME特征振幅。誤差線與陰影區(qū)域表示95%置信區(qū)間；AUC：曲線下面積。

PAF和CME的聯(lián)合優(yōu)勢

PAF 和 CME 聯(lián)合特征的預(yù)測性能優(yōu)于單一特征，PAF - only 模型 AUC 為 0.83，CME - only 模型 AUC 為 0.75（圖3）。

協(xié)變量納入后的性能表現(xiàn)

在訓練驗證集和測試集中，納入性別和疼痛災(zāi)難化量表（PCS）評分等協(xié)變量，模型性能（訓練驗證集 AUC = 1.00 ；測試集 AUC = 0.81）并不優(yōu)于僅包含生物標志物的模型（訓練驗證集 AUC = 1.00 ；測試集 AUC = 0.88）。表明僅PAF、CME的模型更穩(wěn)?。▓D4）。

圖4 在納入?yún)f(xié)變量時，PAF與CME生物標志物在訓練集和測試集上的性能表現(xiàn)

A：高/低疼痛敏感組受試者的生物標志物與協(xié)變量特征總結(jié)（較低的比值比表示高疼痛敏感個體屬于促進型類別或女性群體的概率更低）。

B：納入生物標志物及協(xié)變量的邏輯回歸模型在測試集上的性能表現(xiàn)（疼痛評分為咀嚼與打哈欠時的疼痛評分總和；陰影區(qū)域表示95%置信區(qū)間。AUC：曲線下面積；PCS：疼痛災(zāi)難化量表）。

不同方法下的結(jié)果表現(xiàn)

采用不同 PAF 和 CME 計算方法（如手動或自動選擇成分、不同頻率窗口、CME 體積或面積）、不同疼痛標簽確定方式（全 30 天數(shù)據(jù)）和處理缺失數(shù)據(jù)方式重新分析，結(jié)果穩(wěn)健，邏輯回歸模型 AUC 在 0.73 - 0.89 之間（圖5）。

圖5 不同PAF/CME計算方法下聯(lián)合峰值α頻率（PAF）與皮質(zhì)運動興奮性（CME）生物標志物在訓練集和測試集上的表現(xiàn)

A：不同 PAF/CME 計算方法下各機器學習模型在訓練驗證集上的性能表現(xiàn)。

B：不同 PAF/CME 計算方法下，鎖定的邏輯回歸（LR）模型應(yīng)用于測試集時的性能表現(xiàn)。AUC 表示曲線下面積；ROI 指感興趣區(qū)域。

研究結(jié)論

研究表明，PAF和CME的組合能夠準確區(qū)分高疼痛敏感和低疼痛敏感個體，且PAF/CME測量結(jié)果具有良好的可靠性。有助于做為疼痛生物標志物的廣泛應(yīng)用。這一生物標志物在臨床方面具有巨大潛力，尤其是在預(yù)測急性疼痛向慢性疼痛轉(zhuǎn)變方面。

臨床意義

該研究提出的皮質(zhì)生物標志物特征（PAF 和 CME）對疼痛敏感性的預(yù)測能力具有重要意義，為臨床慢性疼痛的精準診療提供了新思路：

01

可客觀評估疼痛風險，預(yù)測急性疼痛到慢性的轉(zhuǎn)化，輔助診斷慢性疼痛，提高診斷的準確性，減少主觀報告的偏差。

02

優(yōu)化疼痛管理策略，通過生物標志物分類，可針對不同患者進行針對治療，優(yōu)化醫(yī)療資源。可通過觀察PAF和CME的動態(tài)變化客觀反應(yīng)治療對皮質(zhì)功能的影響。

03

生物標志物的臨床應(yīng)用潛力，從短期來看可加速新型鎮(zhèn)痛藥物或療法的開發(fā)與驗證。從長期來看未來或可將 PAF/CME 檢測納入常規(guī)臨床評估，尤其適用于術(shù)前評估、慢性疼痛篩查及治療效果監(jiān)測。

04

從多個角度反應(yīng)了科室之間的協(xié)作的重要性， 促進的多維度研究對疼痛機制的理解。

總之，該研究通過嚴格的隊列設(shè)計和機器學習驗證，為疼痛敏感性的皮質(zhì)生物標志物提供了實證支持，其臨床轉(zhuǎn)化將推動疼痛診療從 “經(jīng)驗性” 向 “精準化” 轉(zhuǎn)變，也反應(yīng)了設(shè)備之間的聯(lián)用對比可促進科學研究和臨床治療的進展與療效。

參考文獻：

Chowdhury NS, Bi C, Furman AJ, et al. Predicting Individual Pain Sensitivity Using a Novel Cortical Biomarker Signature. JAMA Neurol. 2025;82(3):237-246. doi:10.1001/jamaneurol.2024.4857

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