腫瘤免疫治療突飛猛進，但一個核心矛盾始終存在：為什么有些患者對免疫檢查點抑制劑或CAR-T療法效果顯著，而有些患者卻幾乎無效？科學家不斷尋找背后的關鍵角色。以往側重于靜態(tài)地研究腫瘤，如今的思路轉向“以動制動”，即利用免疫系統(tǒng)強大的監(jiān)視能力來對抗腫瘤。在這一背景下，對腫瘤微環(huán)境中關鍵免疫細胞亞群的深入研究變得至關重要。

巨噬細胞通常構成實體瘤中比例最大的免疫細胞群體，負責構建基質(zhì)結構、重塑血管床并調(diào)節(jié)局部免疫。長期以來，這些被稱為腫瘤相關巨噬細胞（TAM）的細胞被視為腫瘤發(fā)生的關鍵參與者，也是免疫檢查點阻斷和 CAR-T 細胞療效的主要障礙。

2026年3月，Cancer Cell期刊發(fā)表題為Macrophages: Targets for next-generation cancer immunotherapy的重磅綜述，概述了下一代靶向腫瘤相關巨噬細胞的治療策略。我們一直說，腫瘤免疫的主角有兩個，一個是腫瘤，一個是免疫。該綜述列舉TREM2+、SPP1+和CXCL9+三群TAM亞群，并闡釋其調(diào)控機制和表達譜特征。

Fig2.腫瘤局部和系統(tǒng)性重塑巨噬細胞。

Fig3.靶向TAM的治療三大策略，耗竭、效應化和重編程。

Fig4.6D模型來解析巨噬細胞行為：因果驅(qū)動因素、空間生態(tài)位、時間動態(tài)、信號狀態(tài)、代謝狀態(tài)和功能活性。在此基礎上，構建4D理性設計流程：①靶點：基于6D圖譜提名特定子集（如SPP1+或TREM2+ TAMs）。②分子：利用PROTAC、掩蔽細胞因子、mRNA或CRISPR工具。③遞送：使用表面修飾（如抗體、葉酸、甘露糖）靶向LNP或病毒載體。④聯(lián)合： 將TAM重編程藥物與ICB、STING激動劑或血管正?；煼▍f(xié)同。