撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

2010 年何川教授首次提出的“RNA 表觀遺傳學”（RNA epigenetics）這一概念（后來稱為“表觀轉(zhuǎn)錄組學”）以及 2011 年FTO被鑒定為首個從 m6A 中移除甲基的去甲基化酶，這兩件事極大地推動了基因調(diào)控中 RNA 修飾這一領(lǐng)域的發(fā)展。此后，該領(lǐng)域的發(fā)展遠遠超出了這些早期的里程碑。

如今，研究人員已在細胞 RNA 中已鑒定出超過 170 種修飾類型，我們已清楚地認識到，m6A 以及其他修飾不僅在轉(zhuǎn)錄后水平上發(fā)揮調(diào)控作用，還在轉(zhuǎn)錄水平上將 RNA 代謝與染色質(zhì)狀態(tài)相聯(lián)系，從根本上改變了我們對基因表達調(diào)控的理解。此外，對 RNA 修飾機制的深入理解，正在催生新的疾病檢測和治療策略。

2026 年 3 月 19 日，芝加哥大學何川教授和新加坡國立大學魏江博助理教授在Cell期刊發(fā)表了題為：RNA modifications in gene regulation: Functions and pathways 的綜述論文。

該綜述討論了 RNA 修飾領(lǐng)域近期的突破以及未來探索的有前景的方向，特別關(guān)注了 mRNA 修飾的功能意義、染色質(zhì)相關(guān)調(diào)控 RNA 修飾在染色質(zhì)和轉(zhuǎn)錄調(diào)控中的新興作用，以及將指導(dǎo)未來對 RNA 修飾在基因表達調(diào)控中的科學探究的機制見解。該綜述還強調(diào)了這些基本理解如何開始催化新型治療策略的發(fā)展。

眾多研究揭示了多種 RNA 修飾及其相應(yīng)的蛋白質(zhì)效應(yīng)因子：“寫入器”（writer）、“擦除器”（eraser）和“閱讀器”（reader）。雖然 N6-甲基腺苷（m6A）是最普遍且研究最深入的內(nèi)部 RNA 修飾，但假尿嘧啶（Ψ）、2′-O-甲基化（Nm）、5-甲基胞嘧啶（m5C）、N7-甲基鳥苷（m7G）和 N1-甲基腺苷（m1A）已作為多種 RNA 類別中的關(guān)鍵調(diào)控因子嶄露頭角，在多種細胞過程中對基因表達產(chǎn)生廣泛影響。

m6A 及其他內(nèi)部 mRNA 修飾的轉(zhuǎn)錄后調(diào)控與效應(yīng)因子

mRNA m6A 在腫瘤微環(huán)境中調(diào)控細胞自我更新與分化以及免疫反應(yīng)中的作用

近年來，轉(zhuǎn)錄組范圍內(nèi) RNA 修飾的高通量圖譜繪制方法也經(jīng)歷了一場革命。相關(guān)技術(shù)已從基于抗體的甲基化 RNA 免疫沉淀測序（MeRIP-seq）發(fā)展到單堿基分辨率圖譜繪制、單細胞和長讀長測序方法。這些進步使得對各種 RNA 修飾進行全面、特定背景的表征成為可能，極大地推動了對其調(diào)控作用和機制的研究。

RNA 修飾、測序方法、效應(yīng)蛋白及分子功能

在轉(zhuǎn)錄后，mRNA 的修飾調(diào)控著整個 RNA 的生命周期，包括加工、剪接、核輸出、穩(wěn)定性、翻譯和定位。這些機制對于在動態(tài)轉(zhuǎn)變期間協(xié)調(diào)基因表達程序至關(guān)重要，突顯了它們在諸如信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、應(yīng)激適應(yīng)、干細胞維持、早期發(fā)育、免疫和神經(jīng)發(fā)生等各種情況下的功能重要性。

自 2020 年以來，該領(lǐng)域已進入一個新的前沿：染色質(zhì)和轉(zhuǎn)錄調(diào)控中 RNA 修飾的探索。染色質(zhì)相關(guān)調(diào)控 RNA（carRNA），包括增強子 RNA（eRNA）、啟動子相關(guān) RNA（paRNA）以及從重復(fù)（或逆轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子）元件轉(zhuǎn)錄的 RNA（repeat RNA），都帶有 m6A、m5C 以及可能的其他化學標記。與組蛋白標記介導(dǎo)的調(diào)控模式類似，這些 carRNA 修飾可被專門的閱讀器識別，從而招募各種染色質(zhì)因子，例如組蛋白修飾酶、染色質(zhì)重塑因子、DNA 甲基化機制和核 RNA 降解復(fù)合物，以調(diào)節(jié)局部染色質(zhì)狀態(tài)和轉(zhuǎn)錄。這種調(diào)控通常是順式作用。與組蛋白尾部修飾不同，組蛋白尾部修飾可能缺乏內(nèi)在的序列背景，并依賴其他蛋白質(zhì)因子來實現(xiàn)特異性，而 carRNA 上的修飾則可以利用宿主 RNA 序列來實現(xiàn)調(diào)控特異性。例如，通過進化，數(shù)百到數(shù)千個基因位點內(nèi)或附近都編碼了不同的反轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子元件。這些重復(fù) RNA 的修飾可能會整合多個轉(zhuǎn)錄因子網(wǎng)絡(luò)，從而同時協(xié)調(diào)大量基因集的轉(zhuǎn)錄調(diào)控。

由 carRNA 上的 RNA 修飾介導(dǎo)的染色質(zhì)和轉(zhuǎn)錄調(diào)控

染色質(zhì)和轉(zhuǎn)錄調(diào)控中新興的 RNA 調(diào)控元件

在這篇綜述中，作者總結(jié)了 mRNA 修飾的功能意義所涉及的通路和機制，重點強調(diào)了其依情境而定的作用和調(diào)控，其中一些基礎(chǔ)見解已開始為治療開發(fā)提供信息。該綜述著重介紹了將 RNA 修飾確立為染色質(zhì)和轉(zhuǎn)錄調(diào)控新層面的突破性進展，并強調(diào)了進一步研究以識別更多的 carRNA 修飾、闡明其機制以及明確其在發(fā)育和人類疾病中的作用的迫切需求。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(26)00053-X