老齡化時(shí)代的來臨，給人類社會(huì)提出了新的挑戰(zhàn)。而隨著年齡的增長(zhǎng)，老年人組織器官衰老和各項(xiàng)生理功能逐漸下降，包括心血管系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)和消化系統(tǒng)等衰退，嚴(yán)重影響了人們的生活質(zhì)量。在全民“大健康”的時(shí)代背景下，“健康老齡化”已成為社會(huì)的普遍共識(shí)。

近年來，基于多組學(xué)技術(shù)和高通量篩選平臺(tái)的突破性進(jìn)展，標(biāo)志著抗衰老研究已從傳統(tǒng)經(jīng)驗(yàn)型干預(yù)轉(zhuǎn)向精準(zhǔn)靶向治療時(shí)代。此外，基于“食藥兩用”的中醫(yī)藥養(yǎng)生理念，關(guān)于中醫(yī)藥促進(jìn)健康老齡化的研究在國際抗衰研究領(lǐng)域中也屢見報(bào)道。

揚(yáng)州大學(xué)食品科學(xué)與工程學(xué)院的朱紅康、楊振泉*，商丘師范學(xué)院生物與食品學(xué)院的楊調(diào)調(diào)等基于國際老年醫(yī)學(xué)和老年?duì)I養(yǎng)領(lǐng)域近10 年的相關(guān)前沿研究，從分子、細(xì)胞和系統(tǒng)等多個(gè)層面，總結(jié)衰老的標(biāo)志、共性特征和分子機(jī)制，著重討論延緩衰老藥物分子和“食藥同源”等物質(zhì)的營養(yǎng)干預(yù)策略，并闡明兩者可能的作用機(jī)制，旨在契合當(dāng)下“積極應(yīng)對(duì)人口老齡化”這一國家重大戰(zhàn)略需求，同時(shí)也對(duì)構(gòu)建食醫(yī)融合的“主動(dòng)健康”研究新陣地提供潛在的理論基礎(chǔ)和實(shí)踐參考。

1 衰老的簡(jiǎn)介

衰老是一個(gè)復(fù)雜的、漸進(jìn)性變化的自然過程，主要涉及了機(jī)體在增齡過程中不同層面（分子、細(xì)胞、組織和器官）上的功能性和器質(zhì)性老化與衰退的過程。多年以來，人們一直在努力探索衰老的本質(zhì)及其潛在的調(diào)控機(jī)制，同時(shí)，如何有效延長(zhǎng)人類的健康壽命成為世界級(jí)難題。1939年，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)熱量限制可以延長(zhǎng)大小鼠的生存壽命，首次證明了衰老過程的可塑性，成為了衰老研究領(lǐng)域的里程碑。20世紀(jì)90年代，衰老生物學(xué)在延長(zhǎng)多細(xì)胞模式生物壽命方面獲得了新的發(fā)現(xiàn)與進(jìn)展。近年來，隨著系統(tǒng)生物學(xué)和基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)的進(jìn)一步發(fā)展，特別是SASP、人類長(zhǎng)壽因子、衰老細(xì)胞清除和衰老信號(hào)通路等“明星分子/通路”的發(fā)現(xiàn)，使得衰老生物學(xué)的研究取得了跨越式的發(fā)展和革命。

2013年，López-Otín團(tuán)隊(duì)總結(jié)了衰老的9 個(gè)標(biāo)志，使得衰老本質(zhì)及其深層機(jī)制得以概念化地展現(xiàn)。而這10 年來，隨著對(duì)衰老認(rèn)識(shí)的進(jìn)一步加深，近30萬 篇衰老相關(guān)主題論文發(fā)表，衰老研究體系迎來了范式變革和重構(gòu)。因此，2023年López-Otín等更新了衰老理論，將其細(xì)分為12 個(gè)標(biāo)志：基因組不穩(wěn)定、端粒損耗、表觀遺傳改變、蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)喪失、大自噬受損、營養(yǎng)感應(yīng)失調(diào)、線粒體功能障礙、細(xì)胞衰老、干細(xì)胞耗竭、細(xì)胞間通訊改變、慢性炎癥和生態(tài)失調(diào)等。同時(shí)，這些標(biāo)志可被總結(jié)為3大特征：1）與年齡相關(guān)的表現(xiàn)；2）有實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證誘導(dǎo)它們可以加速衰老；3）通過干預(yù)它們可以減緩、停止甚至逆轉(zhuǎn)衰老。2025年，細(xì)胞外基質(zhì)變化和社會(huì)心理隔離兩大標(biāo)志也被相繼補(bǔ)充其中，這些衰老特征之間相互聯(lián)系，包括空間分區(qū)的組織特征、內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)等，共同組成了一個(gè)整體的、多階段的動(dòng)態(tài)復(fù)雜過程（圖1）。

2 衰老的機(jī)制

衰老是生理、心理和環(huán)境等多種因素綜合作用的結(jié)果，因此系統(tǒng)地闡述衰老的復(fù)雜分子機(jī)制是一項(xiàng)艱巨的任務(wù)。中國科學(xué)院Guo Jun等提出將衰老的機(jī)制歸結(jié)于分子（基因組不穩(wěn)定、端粒損耗、表觀遺傳改變、蛋白穩(wěn)態(tài)喪失、自噬受損和線粒體功能障礙）、細(xì)胞（細(xì)胞衰老、干細(xì)胞耗竭和細(xì)胞間通訊改變）和系統(tǒng)（營養(yǎng)感知失調(diào)）3 個(gè)層級(jí)（圖2），該理論也被人們廣泛的接受。遺傳、表觀遺傳和環(huán)境等因素共同促進(jìn)了機(jī)體的衰老，導(dǎo)致組織和器官的修復(fù)和再生能力的降低。

2.1 分子層面的衰老

長(zhǎng)期以來，分子損傷機(jī)制被認(rèn)為是衰老的關(guān)鍵因素之一。細(xì)胞代謝過程中伴隨的分子損傷，涉及到生物體組織的各個(gè)層面，并由此誕生了基因突變理論、一次性體細(xì)胞理論和拮抗基因多效性理論等。從生命早期開始（在哺乳動(dòng)物出生前），分子損傷在整個(gè)生命周期中不斷積累（圖3）。隨著年齡的增長(zhǎng)，越來越多的內(nèi)源性和外源性損傷產(chǎn)生，然而只有部分損傷可以被機(jī)體清除或修復(fù)。因此，伴隨著時(shí)間的推移，這種損傷在衰老過程中加劇積累，并以多種分子形式表現(xiàn)出來，例如DNA、RNA、蛋白質(zhì)和代謝損傷等，進(jìn)而影響機(jī)體正常的生理過程。

越來越多的研究表明，DNA損傷積累在衰老過程中發(fā)揮核心作用。支持該觀點(diǎn)的證據(jù)包括：1）所有生物體都具有多種高度保守的DNA修復(fù)機(jī)制以保護(hù)核基因組，這說明了維持基因組完整性的重要性；2）遺傳性缺陷干擾DNA修復(fù)能力，進(jìn)而導(dǎo)致加速衰老；3）絕大多數(shù)加速衰老的疾病，都與基因組不穩(wěn)定或基因毒性應(yīng)激不耐受有關(guān)；4）暴露在陽光或紫外線輻射下的皮膚，通常比未暴露的皮膚老化得更快；5）使用基因毒性藥物進(jìn)行癌癥治療，會(huì)加速癌癥幸存者的衰老，促進(jìn)年齡相關(guān)的疾病的發(fā)生；6）DNA損傷是細(xì)胞衰老的一個(gè)強(qiáng)有力的驅(qū)動(dòng)因素，已證實(shí)細(xì)胞衰老在衰老相關(guān)疾病過程中存在一定的因果聯(lián)系。

DNA損傷作為衰老的驅(qū)動(dòng)因素之一，在分子水平上產(chǎn)生一系列影響，例如基因組不穩(wěn)定、端粒功能障礙、表觀遺傳學(xué)改變、蛋白應(yīng)激和線粒體功能受損等。核基因組和線粒體基因組不斷受到外源性因素（如紫外線（UV）、X射線、食物和環(huán)境中的化合物等）、內(nèi)源性因素（如ROS、醛類和晚期糖基化終末產(chǎn)物（AGEs）以及自發(fā)反應(yīng)（水解）等）的破壞。橫斷面研究表明，與年輕生物體相比，老年個(gè)體在衰老過程中DNA損傷增加，包括氧化型DNA損傷標(biāo)志物如8-羥基脫氧鳥苷、環(huán)嘌呤化合物增加和單鏈斷裂等；同時(shí)，抗氧化性物質(zhì)的含量和活性均有所降低。最終，引發(fā)細(xì)胞衰老和死亡，導(dǎo)致細(xì)胞和器官功能喪失、癌癥和炎癥等衰老相關(guān)的疾病和代謝紊亂（圖4）。

在衰老過程中，與DNA損傷相比，RNA損傷受到的關(guān)注較少，尤其是非編碼RNA又被喻為基因組“暗物質(zhì)”，例如長(zhǎng)鏈非編碼RNA、環(huán)狀RNA以及基因組重復(fù)序列編碼的轉(zhuǎn)座子RNA等，在人類生命周期中參與遺傳信息的傳遞，并伴隨年齡的增長(zhǎng)而變化（圖5）。RNA外泌體在衰老過程中顯著下調(diào)，其耗竭會(huì)引發(fā)轉(zhuǎn)錄組和蛋白質(zhì)組紊亂，導(dǎo)致多能性喪失和早衰。從機(jī)制上講，外泌體耗竭會(huì)引發(fā)急性核RNA聚集，破壞核RNA-蛋白質(zhì)平衡。這種干擾限制了核蛋白的可用性，阻礙了聚合酶的啟動(dòng)和參與，基因轉(zhuǎn)錄效率降低。研究表明，細(xì)胞RNA外切體耗竭引起核RNA損傷，會(huì)導(dǎo)致系統(tǒng)性功能下降，改變細(xì)胞狀態(tài)并促進(jìn)衰老。通常，采用RNA測(cè)序（RNA-seq）技術(shù)以及微陣列分析評(píng)估RNA的損傷程度。例如，通過對(duì)小鼠、大鼠和人類的年齡相關(guān)基因表達(dá)譜進(jìn)行薈萃分析，發(fā)現(xiàn)生物體隨著年齡的增長(zhǎng)存在多個(gè)共同基因呈現(xiàn)差異化表達(dá)的趨勢(shì)。隨著大規(guī)模RNA-seq數(shù)據(jù)集的發(fā)布，例如人類基因型組織表達(dá)（GTEx）和小鼠單細(xì)胞開源數(shù)據(jù)庫（如Tabula Muris）等，跨細(xì)胞類型和多組織的RNA損傷模式已逐漸成為衰老生理學(xué)研究的熱點(diǎn)話題。

與其他生物大分子的損傷過程相似，衰老機(jī)體內(nèi)的蛋白質(zhì)不斷受到氧、葡萄糖和水等活性小分子的攻擊。例如，甲硫氨酸、半胱氨酸、組氨酸和酪氨酸等氨基酸，通過非酶途徑的自發(fā)氧化形成功能失調(diào)的蛋白質(zhì)產(chǎn)物。此外，天冬氨酸和天冬酰胺殘基還可能存在外消旋、異構(gòu)化和脫酰胺化途徑，導(dǎo)致蛋白質(zhì)的錯(cuò)誤合成。而蛋白質(zhì)合成過程中的失誤則是加速衰老、縮短壽命的重要因素。其中，ROS通過氧化蛋氨酸和半胱氨酸殘基改變蛋白質(zhì)的折疊和功能，是導(dǎo)致蛋白質(zhì)損傷一個(gè)關(guān)鍵因素。同時(shí)，被ROS羰基化的氨基酸殘基與氨基反應(yīng)形成席夫堿導(dǎo)致蛋白質(zhì)聚集，最后與糖和脂類交聯(lián)形成衰老標(biāo)志物脂褐素。隨著年齡的增長(zhǎng)，蛋白質(zhì)的翻譯后修飾（PTM）也可能導(dǎo)致蛋白質(zhì)損傷，包括但不限于氧化、糖化、甲?；⒓谆?、磷酸化、泛素化和小泛素樣修飾蛋白（SUMO）和交聯(lián)。與其他形式的損傷一樣，與年齡相關(guān)的PTM往往會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞和組織功能障礙，是衰老過程的重要特征。

隨著年齡的增長(zhǎng)，機(jī)體代謝異常驅(qū)動(dòng)生物體衰老的進(jìn)程，引發(fā)細(xì)胞質(zhì)中NAD+/NADH比值的失衡、過量ROS的產(chǎn)生、金屬（尤其是過渡金屬）的積累以及各種類型的氧化、水合、水解、亞硝基化、異構(gòu)化等化學(xué)反應(yīng)等。同時(shí)，衰老和SASP因子也會(huì)隨著細(xì)胞和機(jī)體的代謝狀態(tài)而發(fā)生變化，反之，衰老細(xì)胞也會(huì)破壞組織的代謝穩(wěn)態(tài)，形成惡性循環(huán)，驅(qū)動(dòng)代謝功能障礙相關(guān)的表型，包括動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成、脂肪變性、高胰島素血癥、胰島素抵抗和肌少癥等（圖6）。

隨著衰老代謝組學(xué)的發(fā)展，質(zhì)譜（MS）分析成為了鑒定和量化衰老代謝物的主導(dǎo)技術(shù)之一，主要包含了7 個(gè)方面：脂質(zhì)和脂蛋白、類固醇激素、排泄系統(tǒng)、氨基酸和肌肉、飲食、氧化應(yīng)激和炎癥，系統(tǒng)揭示了衰老標(biāo)志物和生物學(xué)影響過程（圖7）。其中，部分代謝通路被認(rèn)為是衰老主要的生物學(xué)途徑，例如營養(yǎng)感應(yīng)途徑（包括mTOR、AMPK和去乙?；竿返龋?、線粒體功能障礙（包括三羧酸（TCA）循環(huán)和ROS通路）等。

2.2 細(xì)胞層面的衰老

細(xì)胞衰老在1961年被Hayflick等提出，其顯著特征是細(xì)胞周期永久性停滯，以響應(yīng)內(nèi)源性和外源性應(yīng)激，包括端粒功能障礙、癌基因激活和持續(xù)性DNA損傷等。大量的研究表明，在與年齡相關(guān)的疾病中，衰老細(xì)胞積累加劇，并通過多種可能的機(jī)制促進(jìn)機(jī)體衰老（圖8）。隨著年齡的增長(zhǎng)，機(jī)體內(nèi)環(huán)境中細(xì)胞因子的平衡被打破，逐漸轉(zhuǎn)變成促炎狀態(tài)，成為各種年齡相關(guān)的慢性疾病的風(fēng)險(xiǎn)因素，例如心血管疾病、癌癥和神經(jīng)退行性病變等。老年人血液中促炎性分子水平與虛弱表現(xiàn)密切相關(guān)，例如體質(zhì)量減輕、肌肉萎縮、慢性炎癥和抑郁等。全基因組關(guān)聯(lián)研究揭示了細(xì)胞衰老、炎癥和虛弱之間的分子聯(lián)系，例如編碼p15INK4B、p16和衰老生長(zhǎng)停滯的生長(zhǎng)素應(yīng)答因子（ARF）的INK4/ARF基因位點(diǎn)可能是老年人多種衰老相關(guān)疾?。ò┌Y、糖尿病、心血管疾病等）的關(guān)鍵靶點(diǎn)。

DNA損傷的大量積累會(huì)啟動(dòng)DNA損傷應(yīng)答（DDR）信號(hào)通路，其特征為磷酸化組蛋白H2AX（γH2AX）、53BP1和MDC1、共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張突變（ATM）基因和Rad3相關(guān)（ATR）基因以及下游CHK2和CHK1等檢查點(diǎn)激酶被激活，最終集中導(dǎo)致p53信號(hào)的激活，并引發(fā)細(xì)胞周期停滯。一個(gè)或幾個(gè)DDR信號(hào)足以導(dǎo)致細(xì)胞“復(fù)制性衰老”，即海弗利克極限（Hayflick limit）。此外，癌基因激活也是觸發(fā)衰老的一個(gè)關(guān)鍵因素。具體而言，大多數(shù)癌基因的激活是由于不斷積累的ROS誘導(dǎo)細(xì)胞過度增殖從而改變DNA復(fù)制模式，最終導(dǎo)致細(xì)胞復(fù)制應(yīng)激和DNA損傷的累積。除了DDR激活以外，細(xì)胞衰老還包括細(xì)胞周期停滯（上調(diào)p21和p16等細(xì)胞周期抑制蛋白）、氧化損傷（ROS水平升高）、抗凋亡蛋白BCL-2（B cell lymphoma 2）家族的上調(diào)，從而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡抵抗、代謝變化，例如衰老相關(guān)的β-半乳糖苷酶（SA-β-gal）積累、衰老相關(guān)異染色質(zhì)灶（SAHF）以及SASP等衰老特征。衰老或受損細(xì)胞中SASP的異常積累，通常會(huì)導(dǎo)致虛弱、癌癥、炎癥、心血管疾病和退行性疾病等衰老相關(guān)的疾病。

巨噬細(xì)胞存在于生物體的多個(gè)器官之中，能夠感知并響應(yīng)器官的微環(huán)境，參與到細(xì)胞衰老的過程之中。在衰老組織或大多數(shù)與衰老相關(guān)的疾病中，靶向清除衰老細(xì)胞可以減輕衰老的不利影響。在機(jī)體中，受募集的巨噬細(xì)胞與衰老細(xì)胞相互作用以維持組織內(nèi)穩(wěn)態(tài)。巨噬細(xì)胞（聯(lián)合其他免疫細(xì)胞）清除衰老細(xì)胞是一個(gè)連續(xù)的過程，每秒可回收約200萬 個(gè)紅細(xì)胞，并將鐵離子重新釋放到鐵循環(huán)池中。除了吞噬作用外，還有研究揭示了組織穩(wěn)態(tài)和巨噬細(xì)胞的表型極化、抗原呈遞、自噬以及胞葬作用等之間的聯(lián)系，與炎癥激活密不可分，表明巨噬細(xì)胞對(duì)衰老微環(huán)境的響應(yīng)和調(diào)節(jié)機(jī)制，在改善組織器官老化和衰老相關(guān)疾病的進(jìn)程中起到了多方面的作用（圖9）。因此，巨噬細(xì)胞在衰老環(huán)境中，感知、響應(yīng)和調(diào)節(jié)體細(xì)胞狀態(tài)的能力，可被用于衰老相關(guān)疾病的診斷、預(yù)后和治療。

然而，巨噬細(xì)胞作為先天免疫細(xì)胞之一，其表型和功能具有高度可塑性、異質(zhì)性，受到微環(huán)境刺激、免疫狀態(tài)、腫瘤和缺氧等多種因素影響。其中，年齡的增長(zhǎng)是巨噬細(xì)胞功能下降/障礙的重要因素之一，也與組織或器官的退行性病變、反應(yīng)遲鈍和預(yù)后不良相關(guān)。在衰老環(huán)境中，巨噬細(xì)胞自身的衰老可能通過抑制細(xì)胞周期、調(diào)控自身的極化表型（M1/M2型）促進(jìn)炎癥激活，進(jìn)而加劇浸潤或駐留組織中衰老細(xì)胞的積累。Behmoaras等定義了“衰老樣巨噬細(xì)胞”一詞用來描述這種處于衰老狀態(tài)的巨噬細(xì)胞，其特點(diǎn)是脂質(zhì)積累、SASP和持續(xù)的DDR等。此外，也有學(xué)者稱之為“衰老相關(guān)巨噬細(xì)胞（SAM）”。盡管如此，一些表現(xiàn)出生長(zhǎng)停滯或異常極化的巨噬細(xì)胞可能導(dǎo)致各種與年齡相關(guān)的疾病的發(fā)展和惡化，例如動(dòng)脈粥樣硬化、癌癥和黃斑變性等。

巨噬細(xì)胞通過感知衰老細(xì)胞的微環(huán)境，調(diào)節(jié)炎癥水平，干預(yù)細(xì)胞衰老進(jìn)程，同時(shí)與衰老細(xì)胞之間通訊、相互作用，而巨噬細(xì)胞的高度可塑性和異質(zhì)性是其抗衰老療法發(fā)展的障礙。因此，旨在消融或重塑異常巨噬細(xì)胞表型和功能的免疫療法已成為清除衰老細(xì)胞、逆轉(zhuǎn)認(rèn)知記憶功能衰退和抑制癌癥發(fā)展的組合療法的重要手段之一。目前，巨噬細(xì)胞特異性療法已逐漸在癌癥、肝病等代謝性疾病的治療中展開了相關(guān)應(yīng)用，從而在一定程度上指明了巨噬細(xì)胞在衰老及其相關(guān)疾病研究中的臨床治療策略和未來研究方向。

2.3 系統(tǒng)層面的衰老

為了從系統(tǒng)層面全面了解衰老過程，我國20多個(gè)研究組科學(xué)家們聯(lián)合繪制了衰老全景圖，自下而上，構(gòu)建了人體細(xì)胞（底部）、組織、器官、系統(tǒng)（中間）和生物體（頂部）等多個(gè)層面的衰老圖層（圖10），并定義了衰老的3 種基本屬性：系統(tǒng)性、特異性和可用性，以及衰老標(biāo)志物的6 個(gè)支柱：生理學(xué)特征、影像學(xué)特征、組織學(xué)特征、細(xì)胞改變、分子改變和體液分泌因子。

衰老機(jī)體的各個(gè)組織以不同的速度衰老，并呈現(xiàn)出不同的分子特征和臨床癥狀，即“衰老類型”。不同器官系統(tǒng)的衰老密切相關(guān)，包括心血管、肺、肌肉骨骼、免疫、腎臟、肝臟和代謝系統(tǒng)，而生命晚期的衰老進(jìn)程從原發(fā)性疾病病理學(xué)的器官觸發(fā)，并逐漸延伸到多個(gè)器官系統(tǒng)的衰老網(wǎng)絡(luò)中。此外，循環(huán)系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、生殖系統(tǒng)、消化系統(tǒng)及其中的微生物群等，也參與了與年齡相關(guān)的組織功能障礙的進(jìn)程。而各個(gè)組織、器官和系統(tǒng)在衰老分子、微環(huán)境等因素的驅(qū)動(dòng)、相互影響之下，形成了一個(gè)整體，共同構(gòu)成了衰老的全景觀。

基于衰老的全景，開發(fā)了一系列預(yù)防或干預(yù)各種年齡相關(guān)的疾病和延長(zhǎng)健康壽命的方法，尤其是在過去的幾十年里衰老生理學(xué)研究的不斷深入，為人類延長(zhǎng)壽命、抵抗衰老指明了方向。大體上的思路主要包括：1）使用基因療法改變與衰老相關(guān)的基因以延長(zhǎng)壽命或健康壽命；2）移植轉(zhuǎn)基因干細(xì)胞以使衰老組織恢復(fù)活力；3）清除導(dǎo)致組織器官炎癥的衰老細(xì)胞。

近年來，越來越多的小分子化合物和藥物被發(fā)現(xiàn)可以顯著延長(zhǎng)生物體壽命，包括二甲雙胍、Senolytics藥物等，極大地提高人類的預(yù)期健康壽命。而隨著社會(huì)的深度老齡化和大眾生活質(zhì)量的提高，人們的健康理念也逐漸發(fā)展和滲透到“藥療”“食療”等多個(gè)領(lǐng)域中，尤其是對(duì)于“食藥同源”物質(zhì)的抗衰老研究也呈現(xiàn)“井噴式”發(fā)展，而“食藥同源”物質(zhì)中所富含的抗衰老活性分子也逐漸被人們所熟知。

3 延緩衰老的策略

在衰老的療法中，有關(guān)“藥補(bǔ)”和“食補(bǔ)”的爭(zhēng)論一直在持續(xù)，例如，以Matt Kaeberlein教授為代表的“藥補(bǔ)派”學(xué)者，主張“食補(bǔ)不如藥補(bǔ)”，發(fā)現(xiàn)針對(duì)性更強(qiáng)的抗衰藥物更具潛力；而另一部分學(xué)者則認(rèn)為“食物即良藥”，尤其是“食養(yǎng)同源”“醫(yī)膳同功”這一觀念逐漸深入人心，“吃”出長(zhǎng)壽的理念顯然也更受人們的歡迎。在這樣的背景下，如今，越來越多的國內(nèi)外學(xué)者在食藥同源物質(zhì)中，識(shí)別到負(fù)責(zé)延長(zhǎng)壽命和/或治療年齡相關(guān)疾病關(guān)鍵的抗衰成分，也為中醫(yī)養(yǎng)生和多維度抗衰老尋找到了新的證據(jù)。

3.1 延緩衰老的藥物和益生菌

近年來，隨著二甲雙胍、PD-1等抗腫瘤、降糖類等藥物在抗衰老研究領(lǐng)域的“老藥新用”而大放異彩，人們逐漸關(guān)注到這類藥物可能有助于促進(jìn)免疫系統(tǒng)消除衰老細(xì)胞并緩解病理性衰老，可能靶向抑制多種類型的細(xì)胞衰老，包括復(fù)制衰竭、癌基因誘導(dǎo)衰老和治療誘導(dǎo)衰老，重塑衰老微環(huán)境和生態(tài)位，從而抑制衰老和衰老相關(guān)疾病的進(jìn)程。2024年，Cell Metabolism系統(tǒng)總結(jié)了目前正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)的8 種有前景的藥物和天然化合物（圖11），主要包括二甲雙胍、NAD+前體、胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動(dòng)劑、雷帕霉素靶蛋白復(fù)合體1（TORC1）抑制劑、亞精胺、Senolytics（一類可以清除衰老細(xì)胞的化合物）、益生菌和抗炎藥，描繪了藥物延緩衰老從理論到臨床應(yīng)用的完整藍(lán)圖。

3.1.1 二甲雙胍

二甲雙胍最初是應(yīng)用于治療二型糖尿病的口服降糖藥，后來人們逐漸認(rèn)識(shí)到二甲雙胍及其衍生物在延長(zhǎng)壽命、抗衰老方面的潛力。二甲雙胍可以靶向調(diào)控AMPK信號(hào)通路激活線粒體生物發(fā)生。此外，人們還發(fā)現(xiàn)了一種二甲雙胍二聚體（supformin）具有更強(qiáng)的抗炎活性，在極大程度上抑制了呼吸鏈中ROS的產(chǎn)生、SASP和衰老細(xì)胞的積累。然而，一些研究也展示了截然相反的研究成果，例如在認(rèn)知和阿爾茨海默病領(lǐng)域，長(zhǎng)期服用二甲雙胍甚至可能會(huì)導(dǎo)致記憶力和辨別學(xué)習(xí)能力受損。同時(shí)，二甲雙胍也未能改善高齡衰弱人群（（80.4±5.7）歲）的身體功能，且服用后老年人群出現(xiàn)不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。上述不同的研究結(jié)果也表明了二甲雙胍的安全性也是相對(duì)的，而延緩衰老藥物的使用仍需結(jié)合臨床檢驗(yàn)和個(gè)性化診療方案。

3.1.2NAD+/Sirtuins

20世紀(jì)90年代，人們發(fā)現(xiàn)酵母Sir2及其在高等生物中的同系物（Sirtuins）可以延緩酵母、果蠅、線蟲和小鼠的衰老并延長(zhǎng)其健康壽命。其中，NAD+最先被確定為調(diào)節(jié)酵母代謝率的關(guān)鍵代謝物，后來又被確定為氧化還原反應(yīng)中的主要?dú)浠锸荏w。在衰老過程中，往往伴隨著組織和細(xì)胞NAD+的消耗；反之，低NAD+的狀態(tài)則誘導(dǎo)了線粒體功能障礙和DNA損傷，從而促進(jìn)衰老的發(fā)生。而Sirtuins作為NAD+依賴性組蛋白去乙酰化酶，具有調(diào)控表觀遺傳的功能。研究發(fā)現(xiàn)：使用小分子抑制劑或激活劑，可以促進(jìn)NAD+的生物合成；此外，通過攝入膳食補(bǔ)充劑，例如煙酰胺單核苷酸（NMN）和煙酰胺核苷（NR）等NAD+前體物質(zhì)，可以促進(jìn)組織NAD+水平恢復(fù)，從而有益于機(jī)體的健康和長(zhǎng)壽。

3.1.3 GLP-1

GLP-1是人體進(jìn)食后腸道產(chǎn)生的一種促胰島素激素，可以刺激胰島β細(xì)胞合成，促進(jìn)胰島素分泌，維持葡萄糖穩(wěn)態(tài)。除了腸道以外，GLP-1在大腦、胰腺、心臟和肝臟等器官中都可以與受體結(jié)合發(fā)揮作用。2005年，隨著首個(gè)GLP-1藥物艾塞那肽（Byetta）上市，GLP-1藥物快速發(fā)展，陸續(xù)出現(xiàn)了多種重磅藥物，例如2017年的司美格魯肽（Victoza）注射劑、2019年的司美格魯肽（Ozempic）口服藥以及2022年的替爾泊肽（Tizepatide），在降糖降低質(zhì)量方面具有顯著的臨床效果；此外，也有研究發(fā)現(xiàn)GLP-1受體激動(dòng)劑可以延緩甚至部分逆轉(zhuǎn)老齡小鼠的衰老進(jìn)程。2024年9月，諾獎(jiǎng)風(fēng)向標(biāo)之拉斯克-德貝基獎(jiǎng)?lì)C布給了GLP-1發(fā)現(xiàn)者Joel Habener等，引起了社會(huì)的廣泛關(guān)注。2025年7月，一項(xiàng)為期32 周的隨機(jī)臨床試驗(yàn)首次揭示了司美格魯肽可以延緩HIV相關(guān)脂肪肥大患者炎癥、大腦和心臟等多個(gè)器官的表觀遺傳時(shí)鐘，為其臨床實(shí)踐應(yīng)用提供了參考依據(jù)。

3.1.4 雷帕霉素/TORC1

雷帕霉素最早是從吸水鏈霉菌中提取、分離而來的一種內(nèi)酯類抗生素，被廣泛應(yīng)用為免疫抑制藥物。雷帕霉素通過抑制激酶復(fù)合物（如TORC1，一種營養(yǎng)傳感器和細(xì)胞生長(zhǎng)的驅(qū)動(dòng)因子）抑制細(xì)胞生長(zhǎng)并激活自噬，進(jìn)而顯著延長(zhǎng)壽命。最新研究表明：果蠅與小鼠在成年前期服用雷帕霉素，可以獲得終身抗衰老的效果。但是，該方法也引發(fā)了人們對(duì)未成年人健康的憂慮，尤其是其難以忽視的副作用，例如口腔炎癥、血小板減少、睪丸退化等問題。因此，目前開發(fā)了一系列雷帕霉素的結(jié)構(gòu)類似物，僅抑制TORC1而不抑制TORC2，用以避免TORC2功能抑制所導(dǎo)致的副作用。因此，mTOR抑制劑的使用仍需謹(jǐn)慎，且隨著新型mTOR抑制劑的問世，更加安全、有效的抗衰老藥物也將會(huì)進(jìn)一步拓寬人們的選擇。

3.1.5 亞精胺/自噬

亞精胺是一種存在生物體內(nèi)的天然代謝物，可以顯著延長(zhǎng)線蟲、果蠅和小鼠等模式動(dòng)物壽命。此外，亞精胺還被應(yīng)用于防治代謝綜合征、肥胖以及認(rèn)知功能的衰退等方面。在衰老的酵母中，亞精胺通過抑制組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶（HAT）誘導(dǎo)H3組蛋白的去乙?；?，進(jìn)而緩解機(jī)體的氧化應(yīng)激和壞死。而最新研究也證實(shí)，亞精胺可能通過激活自噬和線粒體自噬，延緩小鼠衰老和氧化應(yīng)激，顯著提升了生殖能力。每天補(bǔ)充富含亞精胺（1.2‰）和精胺（0.6‰）的小麥胚芽提取物（750 mg）可有效延緩老年人群主觀認(rèn)知能力下降，促進(jìn)大腦健康。

3.1.6 Senolytics

Senolytics是指一類可以選擇性地殺死衰老細(xì)胞（俗稱“僵尸細(xì)胞”）而不損傷正常細(xì)胞的療法。在多年的研究中，Senolytics療法不斷被證實(shí)可以減少或預(yù)防與年齡相關(guān)的疾病，并延長(zhǎng)其壽命。例如，果蔬中天然非瑟酮對(duì)早衰和老年小鼠進(jìn)行急性或間歇性干預(yù)，可以減少多個(gè)組織中的衰老標(biāo)志物。此外，達(dá)沙替尼（Dasatinib）與黃酮醇槲皮素（Quercetin）的聯(lián)合使用（D+Q）在抗衰老研究中已取得了巨大的進(jìn)展。然而，從青年時(shí)期開始服用D+Q促進(jìn)了雌性小鼠SASP表達(dá)和白色脂肪組織積聚的增加，尤其加速了女性的衰老。此外，最新一項(xiàng)研究表明，并非所有的衰老細(xì)胞都對(duì)人體有害；相反，一些衰老細(xì)胞可能在健康組織中起到監(jiān)測(cè)組織損傷作用，并通過促進(jìn)周圍干細(xì)胞生長(zhǎng)和修復(fù)，以維持正常組織功能。這項(xiàng)研究可能有助于推動(dòng)Senolytics療法的進(jìn)一步發(fā)展以深度識(shí)別和精確靶向清除有害的衰老細(xì)胞。

3.1.7 益生菌與腸道微生物群

人體腸道中定植了大量的腸道微生物，其老化軌跡與人體的實(shí)際年齡密切相關(guān)，并且在一定程度上受代謝性疾病的影響。一項(xiàng)微生物生態(tài)學(xué)定量洞察研究發(fā)現(xiàn)：腸道菌群的多樣性會(huì)隨著機(jī)體的衰老而逐漸下降。腸道微生物通過代謝產(chǎn)物在一定程度上調(diào)控著宿主健康，而宿主在衰老過程中，也可能伴隨著腸屏障功能的下降、腸道菌群向有害菌群的轉(zhuǎn)變。通過將老年小鼠的糞便移植至年輕小鼠體內(nèi)，可以觀察到年輕小鼠與供體相似的炎癥狀態(tài)和部分衰老表型；反之，移植年輕小鼠的糞便以及口服阿克曼氏菌（Akkermansia muciniphila）等益生菌則顯著延長(zhǎng)了早衰小鼠的壽命。在一項(xiàng)高認(rèn)知負(fù)荷的任務(wù)切換測(cè)試“switch trials”中，補(bǔ)充8 周乳雙歧桿菌、嗜酸乳桿菌和雙歧桿菌等多種益生菌的健康老年人（65～80 歲）的反應(yīng)時(shí)間縮短64.91 ms，準(zhǔn)確率提高了1.5%～15.42%，具有顯著延緩認(rèn)知衰退或改善情緒的作用。

3.1.8 抗炎藥

抗炎藥主要包括類固醇、止痛劑、抗炎因子和促炎因子受體的單克隆抗體等。已有大量研究表明：炎性衰老可能由機(jī)體免疫系統(tǒng)功能失調(diào)及炎性細(xì)胞因子異常分泌所致，是系統(tǒng)衰老的重要驅(qū)動(dòng)因素之一。使用抗炎藥物有助于延緩衰老和相關(guān)疾病的發(fā)生發(fā)展，而“炎癥網(wǎng)絡(luò)”已成為抗衰老的潛在靶點(diǎn)。例如阿那白滯素（Anakinra）可以通過靶向抑制IL-1β炎癥信號(hào)顯著改善衰老過程中的骨髓微環(huán)境的老化和血液健康。但是，也有研究表明：接受靶向IL-6的抗炎藥治療組患者的中性粒細(xì)胞數(shù)減少，導(dǎo)致抗感染能力受損。因此，目前用于評(píng)估抗衰老研究的臨床試驗(yàn)仍然以阿司匹林或IL-1β抑制劑為主。

3.2 延緩衰老的食療方法

隨著“食藥同源”“醫(yī)膳同功”等觀念逐漸深入人心，“吃”出長(zhǎng)壽的理念逐漸受到了人們的歡迎。在這樣的背景下，如今，越來越多的國內(nèi)外學(xué)者在食藥同源物質(zhì)中，識(shí)別到負(fù)責(zé)延長(zhǎng)壽命和/或治療年齡相關(guān)疾病關(guān)鍵的抗衰成分，也為中醫(yī)養(yǎng)生和多維度抗衰老尋找到了新的證據(jù)。

食藥同源，通常是指許多食品即藥品，兩者之間并無明確的分界線?！笆朝燄B(yǎng)生”的概念最早可以追溯至《黃帝內(nèi)經(jīng)》：“五谷為養(yǎng)、五畜為益、五果為助、五菜為充，氣味合則服之，以補(bǔ)精益氣”。而唐代孫思邈在《備急千金要方》首次提出了“食治”理論：醫(yī)者“當(dāng)洞曉病源，知其所犯，以食治之，食養(yǎng)不愈，然后命藥”。直到高宗時(shí)期，孟詵為避諱“治”，因此改為“食療”，著就了我國第一部食療專著《食療本草》，開創(chuàng)了中醫(yī)食療的先河。

在我國傳統(tǒng)的中醫(yī)藥背景下，“食療”理論為老齡化人群的健康提供了一種安全、自然且有效、持久的養(yǎng)護(hù)之道，已成為當(dāng)下延緩衰老、促進(jìn)“健康老齡化”的重要手段之一。近年來，我國國務(wù)院衛(wèi)生行政部門持續(xù)修訂了“按照傳統(tǒng)既是食品又是中藥材的物質(zhì)（食藥物質(zhì)）”的目錄。截至2024年8月，已有106 種食藥物質(zhì)被納入該目錄之中，其種類繁多，包含了五谷雜糧、蔬菜水果、菌菇豆制品等，為中醫(yī)藥抗衰老研究提供了有力支撐，也成為中醫(yī)藥“治未病”的食藥物質(zhì)的源泉。

飲食多樣性與老年人群的認(rèn)知能力下降、虛弱和死亡率呈負(fù)相關(guān)。食藥同源植物中含有豐富的具有抗衰老潛力的酚類化合物（42.17%）、多糖類（18.07%）和蛋白質(zhì)類（10.84%）等物質(zhì)，可以靶向多種衰老相關(guān)通路，是天然抗衰老劑的重要來源。一項(xiàng)大型前瞻性隊(duì)列研究表明：與很少或從不使用食藥同源物質(zhì)（例如，人參、黃芪、枸杞子、當(dāng)歸等）的老人相比，“經(jīng)常使用”食藥同源物質(zhì)的老人全因死亡率風(fēng)險(xiǎn)降低了47%，認(rèn)知功能障礙發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低了27%，而“偶爾使用”食藥同源物質(zhì)的老人全因死亡率風(fēng)險(xiǎn)降低了25%。隨著越來越多關(guān)于食藥同源物質(zhì)的研究不斷進(jìn)行，該目錄中幾乎所有的食藥物質(zhì)，均逐漸被證實(shí)了具有一定的抗衰老活性或者有助于人類健康壽命等作用。

除了上述在目錄中的106 種食藥物質(zhì)以外，廣義的食藥同源物質(zhì)還包含了其他一切既可食用又可藥用的物質(zhì)，在延緩衰老方面同樣具有顯著的優(yōu)勢(shì)。例如，從水果柑橘中發(fā)現(xiàn)了一種檸檬醛（Nomilin）可以通過促衰因子（DAF）-2/DAF-16途徑延長(zhǎng)衰老小鼠和秀麗隱桿線蟲的健康壽命；從中藥補(bǔ)骨脂中發(fā)現(xiàn)一種異黃酮（Corylin）可以通過抑制mTOR通路延長(zhǎng)壽命。此外，葡萄籽中的原花青素C1、明日葉中的4,4’-二甲氧基查耳酮等物質(zhì)，在多個(gè)物種上均發(fā)現(xiàn)了其保護(hù)細(xì)胞、延長(zhǎng)壽命的作用。

在臨床應(yīng)用方面，一項(xiàng)基于人群的橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，綠茶、咖啡等茶飲有助于降低中老年人的客觀認(rèn)知功能受損風(fēng)險(xiǎn)50%以上?；凇熬甲羰埂迸湮槔碚摵椭嗅t(yī)藥多年的實(shí)踐，積累了大量的經(jīng)典名方，近年來陸續(xù)被證實(shí)了延緩衰老的作用，例如八子補(bǔ)腎方（含有枸杞子、五味子和人參等）、中藥更年春方（枸杞子、肉蓯蓉和茯苓等）等方劑。

值得注意的是，雖然很多物質(zhì)歸屬于食藥同源，但食藥之異卻也導(dǎo)致了兩者的分化，可以通過“物-性-效”的關(guān)系明確其在延緩衰老方面的異同。從“物”（化學(xué)物質(zhì)）上看，食品中含有初生代謝產(chǎn)物，而藥物中的次生代謝產(chǎn)物更多。因此，往往采用營養(yǎng)成分（營養(yǎng)素）、藥效成分（生物活性成分）分別評(píng)價(jià)食品、藥品對(duì)人體的健康作用；從“性”（性味歸經(jīng)）來看，食品多平和、甘味、歸脾胃經(jīng)，而藥材多偏苦味系；從“效”（療效）來看，食品用于安身，而藥品用于救疾，存在著本質(zhì)的區(qū)別。因此，在實(shí)際應(yīng)用時(shí)，尤其是對(duì)于虛弱、多種慢病共存的老年人群，仍需注重食藥物質(zhì)之間的差異。

4 結(jié) 語

衰老是一個(gè)涉及多學(xué)科、多層次的宏大概念，不僅是生理現(xiàn)象，更是涉及心理、社會(huì)、文化等多維度的復(fù)雜過程。如今，隨著全球人口老齡化的加速，老年人群對(duì)健康的需求也逐漸趨于個(gè)性化。廣義的食藥同源物質(zhì)，暗合“大食物觀”的重要理念，即“以更開闊的視野，全方位、多途徑開發(fā)食物資源，滿足人民群眾日益多元化的食物消費(fèi)需求”?！笆澄锛戳妓帯钡睦砟钜炎呦驀H舞臺(tái)，成為各國延緩衰老、防治衰老相關(guān)疾病的重要措施之一。未來，需要整合跨學(xué)科技術(shù)（如人工智能、多組學(xué)技術(shù)等），構(gòu)建符合中國人群衰老特征的理論體系，以推動(dòng)精準(zhǔn)營養(yǎng)干預(yù)在健康老齡化領(lǐng)域的應(yīng)用與發(fā)展。

作者簡(jiǎn)介

第一作者

朱紅康 講師

揚(yáng)州大學(xué)食品科學(xué)與工程學(xué)院

主要從事食品營養(yǎng)與健康、食藥同源物質(zhì)產(chǎn)業(yè)化等方面的研究，曾公派至新加坡國立大學(xué)聯(lián)合培養(yǎng)，先后主持江蘇省自然科學(xué)青年基金項(xiàng)目、江蘇省研究生科研創(chuàng)新計(jì)劃項(xiàng)目等，入選揚(yáng)州市“綠揚(yáng)金鳳計(jì)劃”高層次人才、中國科協(xié)青年托舉工程博士生專項(xiàng)計(jì)劃等。作為主要參與人完成國家自然科學(xué)基金、國家重點(diǎn)研發(fā)項(xiàng)目等多項(xiàng)科研工作。近五年發(fā)表SCI論文20余篇，擔(dān)任《Journal of Nanobiotechnology》《Journal of Advanced Research》《Phytomedicine》《Food Research International》等期刊審稿人。承擔(dān)《食品營養(yǎng)學(xué)》《特殊膳食》和《特殊膳食加工與營養(yǎng)》等本科生和研究生課程。

通信作者

楊振泉 教授

揚(yáng)州大學(xué)食品科學(xué)與工程學(xué)院 院長(zhǎng)

主要研究領(lǐng)域：食品營養(yǎng)與健康、餐飲食品安全檢測(cè)與有害因子控制，曾訪學(xué)美國北卡羅來納州立大學(xué)和加州大學(xué)戴維斯分校，先后主持國家自然科學(xué)基金2 項(xiàng)，部省級(jí)項(xiàng)目9 項(xiàng)，參加“十二五”、“十三五”科技部重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃2 項(xiàng)；曾在《Food Microbiology》《International Journal of Food Microbiology》《Food Control》等期刊發(fā)表研究論文117 篇，獲國家發(fā)明專利12 項(xiàng)；曾獲江蘇省優(yōu)秀博士學(xué)位論文，2007年江蘇省科技進(jìn)步三等獎(jiǎng)，2011年江蘇省科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)，2014年教育部科技進(jìn)步一等獎(jiǎng)。主講《食品免疫學(xué)》《食品檢驗(yàn)檢疫學(xué)》《食品安全案例》等課程，主持江蘇省教學(xué)工程項(xiàng)目1 項(xiàng)，指導(dǎo)優(yōu)秀本科畢業(yè)論文及大學(xué)生科技創(chuàng)新。項(xiàng)目多項(xiàng)，2020年獲得揚(yáng)州大學(xué)教學(xué)成果一等獎(jiǎng)。

引文格式：

朱紅康, 楊調(diào)調(diào), 王波, 等. 從老年醫(yī)學(xué)到老年?duì)I養(yǎng): 理解和干預(yù)衰老[J]. 食品科學(xué), 2025, 46(23): 321-332. DOI:10.7506/spkx1002-6630-20250606-030.

ZHU Hongkang, YANG Diaodiao, WANG Bo, et al. From geriatrics to geronutrition: understanding and intervening in aging in the elderly[J]. Food Science, 2025, 46(23): 321-332. (in Chinese with English abstract) DOI:10.7506/spkx1002-6630-20250606-030.

實(shí)習(xí)編輯：欒文莉；責(zé)任編輯：張睿梅。點(diǎn)擊下方 閱讀原文 即可查看全文。圖片來源于文章原文及攝圖網(wǎng)

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