撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

移碼突變（frameshift mutation），其本質(zhì)是在 DNA 編碼序列中插入或缺失了一個或幾個（非三的倍數(shù)）核苷酸，這會改變基因的閱讀框架，導致從突變點開始，后續(xù)所有密碼子的解讀都發(fā)生錯誤，從而造成蛋白質(zhì)合成的提前終止或合成錯誤的蛋白。移碼突變導致了超過 20% 的孟德爾遺傳病（也稱為單基因病，即由單個基因的突變所導致的疾病，其遺傳模式遵循經(jīng)典的孟德爾遺傳定律，因此得名），給治療帶來了巨大挑戰(zhàn)。

2026 年 3 月 23 日，北京腦科學與類腦研究中心（CIBR）熊巍團隊在 Nature 子刊Nature Biomedical Engineering上發(fā)表了題為：Template-independent genome editing and restoration for correcting frameshift disorders 的研究論文。

該研究開發(fā)了一種不依賴模板的基因組編輯修復（ Template-Independent Genome Editing for Restoration， TIGER） 平臺，用于糾正移碼突變疾病，并在耳聾小鼠模型中驗證了該平臺的有效性和精確性。

在這項最新研究中，研究團隊開發(fā)了不依賴模板的基因組編輯修復（Template-Independent Genome Editing for Restoration，TIGER）平臺，利用 CRISPR-Cas9 系統(tǒng)在突變點切割 DNA，然后巧妙利用細胞自身的 DNA 修復機制（主要是非同源末端連接，NHEJ），誘導插入或缺失一定數(shù)量的核苷酸，從而將錯誤的閱讀框“移回”正確位置。這種方法無需向細胞內(nèi)遞送正確 DNA 模板，簡化了治療策略，降低了技術復雜性和安全風險，能夠高效且精準地修復各種模型中的移碼突變。

在這項研究中，研究團隊發(fā)現(xiàn)了影響修復效果的核苷酸水平因素，并開發(fā)了一個評估 gRNA-Cas9 結果的評分系統(tǒng)，可以預測不同的 gRNA 引導 Cas9 切割后會產(chǎn)生怎樣的修復結果。他們還微調(diào)了 inDelphi 算法，使其能準確預測針對單核苷酸移碼的最佳治療性 gRNA，極大地擴展了該技術的適用范圍。

對于缺失突變，約 75% 能產(chǎn)生 ≥30% 的“框內(nèi)產(chǎn)物”（功能蛋白），其中 38% 能實現(xiàn)完美的“野生型校正”；對于插入突變，約 50% 能產(chǎn)生 ≥30% 的框內(nèi)產(chǎn)物，其中 65% 能實現(xiàn)“野生型校正”。這都足以恢復表型，表明了 TIGER 平臺不僅有效，而且產(chǎn)生完美修復的比例相當高。

研究團隊進一步評估了數(shù)據(jù)庫（ClinVar）中 140 種常見的致病性移碼突變，證明了 TIGER 平臺具有廣泛的適用性，不局限于某一種疾病或基因。

研究團隊進一步在耳聾小鼠模型中進行了臨床前驗證，通過雙腺相關病毒（dual-AAV）遞送 SpCas9 和最佳 gRNA，成功將耳聾小鼠的聽力閾值恢復到野生型水平，約 90% 的框內(nèi)編輯是完美的野生型序列，證明了該方法的有效性和精確性。

總的來說，該研究通過創(chuàng)新的不依賴模板的基因編輯方法，實現(xiàn)了對對移碼突變的高效、精準修復，并在動物實驗中取得顯著療效，為移碼突變導致的遺傳疾病的治療提供了一種強大且通用的新策略。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41551-026-01635-5