文 | 腦聲常談

我們的大腦就像一座24小時不停運轉(zhuǎn)的繁忙城市，神經(jīng)元則是城市里的核心工廠。為了維持工廠運轉(zhuǎn)，線粒體（細胞的“發(fā)電廠”）必須持續(xù)供電。然而，發(fā)電過程會產(chǎn)生廢舊損耗，如果這些“破舊電池”（功能失調(diào)的線粒體）不能被及時清理，就會產(chǎn)生毒性垃圾，最終導致神經(jīng)元罷工甚至死亡，這就是阿爾茨海默�。ˋD）的核心病理之一。

基于此，2026年3月11日，北京腦科學與類腦研究所Magdalena J. Koziol研究團隊在《Advanced Science》雜志發(fā)表了“ALKBH3 m1A Demethylase Deficiency Reduces Alzheimer’s Amyloid-β Pathology”揭示了ALKBH3 m1A去甲基化酶缺陷可減輕阿爾茨海默病的淀粉樣蛋白-β病理改變。

研究發(fā)現(xiàn)，AD患者及模型小鼠腦內(nèi)的去甲基化酶ALKBH3異常升高，它會精準“抹除”線粒體自噬核心因子 PINK1 mRNA上的m1A修飾。這一修飾的缺失導致了線粒體自噬受阻使得功能失調(diào)的線粒體在神經(jīng)元內(nèi)堆積，進而破壞神經(jīng)元形態(tài)并誘發(fā)認知障礙。令人振奮的是，降低 ALKBH3 水平能顯著減少Aβ斑塊并挽救認知功能。這不僅闡明了 RNA 甲基化調(diào)控神經(jīng)退行性變的新機制，更將ALKBH3確立為AD治療中極具潛力的新藥開發(fā)靶點。

圖一 Alkbh3調(diào)節(jié)5xFAD小鼠海馬中的m1A和Aβ

這項研究揭示了AD的一個新機制：在患病小鼠和患者的大腦記憶核心區(qū)（海馬）中，m1A的關(guān)鍵RNA修飾顯著減少，其“元兇”是負責擦除該修飾的酶Alkbh3異常增多；

實驗證實，無論是通過基因手段敲Alkbh3，還是使用藥物抑制劑（HUHS015）阻斷其活性，都能有效恢復m1A水平并大幅減少導致疾病的淀粉樣蛋白斑塊。

反之若人為過表達Alkbh3則會加速病情惡化，這表明靶向抑制Alkbh3有望成為治療阿爾茨海默病的全新策略。

圖二 ALKBH3缺失挽救了5xFAD小鼠的空間記憶障礙和鈣穩(wěn)態(tài)失調(diào)

巴恩斯迷宮實驗證明，降低ALKBH3的水平能徹底逆轉(zhuǎn)AD模型鼠的空間記憶缺陷。

其背后的核心機制在于：ALKBH3 就像是神經(jīng)元內(nèi)部的“鈣信號開關(guān)”，其異常升高會鎖死鈣動力的傳導；而一旦抑制ALKBH3，就能讓海馬受阻的鈣信號恢復正常并顯著促進突觸和樹突分支的結(jié)構(gòu)重塑。

簡而言之，抑制該靶點不僅疏通了神經(jīng)元的信息傳遞通道（鈣動力學），還加固了大腦的硬件設(shè)施（突觸結(jié)構(gòu)），從而精準挽救了認知功能。

圖三 ALKBH3通過依賴m1A的mRNA修飾調(diào)控 PINK1

在闡明ALKBH3過表達對淀粉樣蛋白的下游影響后，作者回歸上游分子事件：ALKBH3如何抑制線粒體自噬？

研究證實，ALKBH3會精準鎖定線粒體自噬的核心“指揮官” PINK1 mRNA。它通過去除 PINK1 mRNA上的m1A修飾，導致后者的穩(wěn)定性急劇下降，就像給指揮官發(fā)了一份“限期自毀”的指令，使其半衰期大幅縮短，最終造成神經(jīng)元內(nèi) PINK1 蛋白匱乏。

沒有了PINK1的指揮，線粒體自噬（清理廢舊線粒體的過程）就會陷入癱瘓，導致功能失調(diào)的線粒體在神經(jīng)元內(nèi)堆積并產(chǎn)生毒性。人類數(shù)據(jù)也進一步印證了這種負相關(guān)性。這一發(fā)現(xiàn)將RNA表觀遺傳失調(diào)與線粒體病理直接關(guān)聯(lián)，證明了通過保護PINK1 mRNA上的m1A標記或抑制ALKBH3可以重塑大腦的清理功能，對抗退行性疾病。

總結(jié)

總體而言，ALKBH3-m1A-PINK1軸既可能是早期線粒體功能障礙的診斷生物標志物，也是一個極具前景的潛在治療靶點。作者的數(shù)據(jù)提示ALKBH3還可能影響Tau蛋白磷酸化，這表明它可能是更廣泛的阿爾茨海默病致病級聯(lián)反應的潛在調(diào)節(jié)因子。

• 文章來源：https://doi.org/10.1002/advs.202522572