摘要：這篇文，我啃了剛上線的Nature Biotech新抗原癌癥疫苗頂刊綜述。不搞虛頭巴腦的概念，只說臨床里真真切切的進(jìn)展，還有那些沒解決的硬骨頭。從抗原怎么選，到疫苗怎么遞進(jìn)去，再到臨床試驗(yàn)的真實(shí)數(shù)據(jù)，掰開揉碎了說?？赐昴銜?huì)明白，癌癥疫苗不是神話，也不是騙局，是一條難而正在走的路。

百年癌癥疫苗，終于踩對(duì)了方向

說起來，癌癥疫苗的概念，已經(jīng)折騰了快一百年。之前絕大多數(shù)臨床，都以失敗告終。

新抗原的出現(xiàn)，才算真正找對(duì)了路子。它是腫瘤基因突變產(chǎn)生的異常蛋白，免疫系統(tǒng)會(huì)把它當(dāng)成徹頭徹尾的“非我”成分，不會(huì)攻擊正常細(xì)胞。

下一代測(cè)序技術(shù)的普及，AI驅(qū)動(dòng)的HLA表位預(yù)測(cè)算法的迭代，還有新冠疫情催熟的mRNA疫苗平臺(tái)，把這個(gè)曾經(jīng)的空想，拉到了臨床落地的邊緣。

圖1 共享疫苗與個(gè)性化疫苗的靶點(diǎn)新抗原對(duì)比

抗原怎么選？現(xiàn)成的和定制的，各有各的難

共享新抗原疫苗，就是我們常說的“現(xiàn)成的”疫苗。它靶向KRAS、TP53這類在多種腫瘤里都存在的驅(qū)動(dòng)突變，不用給每個(gè)病人單獨(dú)定制。

它的好處很實(shí)在，生產(chǎn)成本低，能立刻用上，不用等幾周的制備周期。適合需要快速啟動(dòng)治療的晚期病人，也能放進(jìn)新輔助治療的方案里。

但它的短板也很致命。符合要求的共享靶點(diǎn)太少，能覆蓋的病人有限。還要受HLA分型的限制，就算有這個(gè)突變，HLA不匹配也用不了。

更麻煩的是免疫優(yōu)勢(shì)問題。疫苗里多個(gè)靶點(diǎn)放在一起，免疫系統(tǒng)可能只盯著其中一個(gè)無關(guān)的抗原使勁，真正能殺腫瘤的抗原反而被忽略了。

個(gè)性化癌癥疫苗（PCV），是給每個(gè)病人量身定做的。先取病人的腫瘤組織和正常細(xì)胞，做全外顯子測(cè)序，找出只在腫瘤里存在的突變，再篩選出能激起免疫反應(yīng)的靶點(diǎn)做成疫苗。

它能同時(shí)靶向多個(gè)突變，對(duì)付腫瘤的克隆異質(zhì)性，也就是腫瘤細(xì)胞會(huì)不斷突變、進(jìn)化的問題。相當(dāng)于多打幾槍，總有幾槍能中。

但它的問題也很現(xiàn)實(shí)。制備周期長(zhǎng)，成本高。更關(guān)鍵的是，現(xiàn)在的免疫原性預(yù)測(cè)技術(shù)還不準(zhǔn)，我們選出來的靶點(diǎn)，很多其實(shí)沒法激起有效的抗腫瘤免疫。

表1 mRNA疫苗與肽疫苗平臺(tái)對(duì)比

疫苗怎么遞進(jìn)去？mRNA不是唯一的答案

mRNA疫苗，大家因?yàn)樾鹿诙己苁煜ち恕５苌儆腥酥?，mRNA技術(shù)最早的研發(fā)方向，就是癌癥疫苗。

它的制備速度極快，體外轉(zhuǎn)錄幾個(gè)小時(shí)就能完成。自帶固有免疫佐劑效應(yīng)，能同時(shí)把抗原遞進(jìn)去，還能激活免疫系統(tǒng)，不用額外加佐劑。

但它天生不穩(wěn)定，在體內(nèi)很容易被降解，必須用**脂質(zhì)納米顆粒（LNP）**包裹才能起效?；瘜W(xué)修飾和LNP配方，也讓它的生產(chǎn)成本居高不下。

合成長(zhǎng)肽（SLP）疫苗，是癌癥疫苗里的“老前輩”，已經(jīng)在臨床上摸爬滾打了幾十年。

它的安全性很好，副作用基本都來自佐劑，不是肽本身。它沒有mRNA的穩(wěn)定性問題，不用復(fù)雜的載體也能給藥。

但它的短板也很突出。沒有自帶的佐劑活性，必須額外搭配。很多腫瘤突變對(duì)應(yīng)的肽，溶解度很差，根本做不成疫苗。制備周期也要幾天到幾周，跟不上個(gè)性化疫苗的節(jié)奏。

當(dāng)然還有DNA疫苗、樹突狀細(xì)胞疫苗這些平臺(tái)，各有優(yōu)劣，只是目前臨床數(shù)據(jù)最多的，還是mRNA和長(zhǎng)肽這兩個(gè)方向。

圖2 RNA與肽新抗原疫苗的組成與給藥方式

臨床試驗(yàn)里的真實(shí)數(shù)據(jù)，有驚喜也有遺憾

最早的一批新抗原疫苗臨床，2015到2017年之間陸續(xù)發(fā)布，只證明了一件事：這個(gè)路子是安全的，能在人體內(nèi)激起針對(duì)腫瘤的T細(xì)胞免疫。

真正的驚喜，來自Moderna的mRNA-4157疫苗。在黑色素瘤的II期隨機(jī)臨床試驗(yàn)里，疫苗聯(lián)合PD-1抑制劑，把病人的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降低了44%，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)更是降了65%。

這是目前唯一一個(gè)，在隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)里證明了臨床療效的個(gè)性化新抗原疫苗。基于這個(gè)數(shù)據(jù)，全球已經(jīng)有超過3000個(gè)病人的III期臨床試驗(yàn)正在推進(jìn)。

BioNTech的autogene cevumeran疫苗，在胰腺癌的臨床試驗(yàn)里，給了我們更大的想象空間。胰腺癌是公認(rèn)的“癌中之王”，對(duì)免疫治療幾乎不敏感。

在這項(xiàng)研究里，術(shù)后接受疫苗的病人，有一半產(chǎn)生了針對(duì)疫苗的T細(xì)胞免疫應(yīng)答。這些產(chǎn)生應(yīng)答的病人，隨訪3年多，沒有一個(gè)出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)。

更讓人振奮的是，疫苗誘導(dǎo)出來的T細(xì)胞，是能在體內(nèi)存活十幾年的長(zhǎng)期記憶T細(xì)胞，相當(dāng)于給身體裝了個(gè)腫瘤監(jiān)控的“防火墻”。

但遺憾也很明顯。在已經(jīng)經(jīng)過多線治療的晚期腫瘤病人里，疫苗單藥的有效率極低。

疫苗起效需要時(shí)間，從打第一針，到T細(xì)胞被激活、擴(kuò)增、浸潤(rùn)到腫瘤里，至少要幾周甚至幾個(gè)月。晚期腫瘤進(jìn)展太快，根本等不起。

還有個(gè)反常識(shí)的發(fā)現(xiàn)。之前我們都覺得，腫瘤突變負(fù)荷（TMB）越高的腫瘤，越適合新抗原疫苗。但最新的臨床數(shù)據(jù)顯示，低TMB的腫瘤，用疫苗的獲益反而可能更大。

表2 已完成的個(gè)性化癌癥疫苗（PCV）臨床試驗(yàn)匯總

圖3 PCV臨床試驗(yàn)入組人數(shù)：過去與未來

未來的路，不是只有“一針治癌”的神話

現(xiàn)在的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)，已經(jīng)慢慢想明白了。疫苗最適合的場(chǎng)景，不是晚期腫瘤的搶救，而是術(shù)后的輔助治療，也就是把體內(nèi)殘留的癌細(xì)胞清干凈，防止復(fù)發(fā)。

還有一種更靈活的風(fēng)險(xiǎn)適應(yīng)性設(shè)計(jì)。病人先做新輔助免疫治療，術(shù)后病理看有沒有達(dá)到顯著緩解。達(dá)到的，復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)低，不用做疫苗。沒達(dá)到的，再啟動(dòng)定制疫苗的制備，不浪費(fèi)醫(yī)療資源，也不耽誤病人的治療。

靶點(diǎn)的選擇，也在往外擴(kuò)。之前我們只盯著編碼區(qū)的點(diǎn)突變，現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)，非經(jīng)典抗原、內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒（ERVs）這些之前被忽略的區(qū)域，有大量只在腫瘤里表達(dá)、能激起免疫反應(yīng)的靶點(diǎn)。

這些新靶點(diǎn)，很多還能在不同病人的腫瘤里共享，說不定能做出更多“現(xiàn)成的”疫苗，解決個(gè)性化疫苗成本高、周期長(zhǎng)的問題。

技術(shù)的迭代也沒停。用AI優(yōu)化mRNA的序列，能讓它更穩(wěn)定，翻譯出的抗原更多。把疫苗和編碼細(xì)胞因子的mRNA聯(lián)用，能進(jìn)一步放大T細(xì)胞的殺傷效應(yīng)。

肽疫苗的納米遞送系統(tǒng)，在小鼠模型里，能把T細(xì)胞應(yīng)答的強(qiáng)度提升幾十倍，只是還沒走到臨床。

圖4 圍手術(shù)期風(fēng)險(xiǎn)適應(yīng)性PCV臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)

坦白講，我做腫瘤免疫相關(guān)的內(nèi)容這么久，見過太多癌癥疫苗的起起落落。

從幾十年前的無人問津，到前幾年的資本炒作，再到現(xiàn)在，終于有了扎實(shí)的隨機(jī)對(duì)照臨床數(shù)據(jù)撐著。

它不是什么“一針治癌”的神藥，沒法解決所有癌癥的問題。但它確實(shí)給一部分病人，打開了長(zhǎng)期生存的大門。

我們離真正把癌癥變成可控的慢性病，又實(shí)實(shí)在在地，往前邁了一步。

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