編輯丨王多魚(yú)

排版丨水成文

活性氧（ROS）是細(xì)胞氧化代謝的必然產(chǎn)物。長(zhǎng)期以來(lái)，活性氧被視為細(xì)胞的“雙刃劍”——適度的活性氧可以促進(jìn)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與細(xì)胞增殖，而過(guò)高的活性氧則會(huì)造成氧化損傷乃至細(xì)胞死亡。

有趣的是，科學(xué)家們?cè)缫延^察到腫瘤細(xì)胞內(nèi)活性氧并非處于靜態(tài)水平，而是以呈節(jié)律波（周期性振蕩）形式動(dòng)態(tài)變化。然而，這一底層生命現(xiàn)象背后的具體分子機(jī)制，卻是喲個(gè)長(zhǎng)期懸而未決的謎題。

2026 年 3 月 13 日，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所黃波團(tuán)隊(duì)（課題組助理研究員周楠楠、博士生凌政、曹憲凱及中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院主治醫(yī)師張超奇為論文共同第一作者），在 Nature 子刊Nature Chemical Biology上發(fā)表了題為：IDO1 regulating ROS rhythm reveals glycogenolysis/PPP as a cancer treatment target 的研究論文。

該研究首次揭示了經(jīng)典免疫檢查點(diǎn)分子吲哚胺2,3-雙加氧酶-1（IDO1）是腫瘤細(xì)胞活性氧節(jié)律變化的關(guān)鍵調(diào)控者，并創(chuàng)新性地提出IDO1與芳香烴受體（AhR）雙重抑制策略，為克服癌癥治療抵抗提供了全新轉(zhuǎn)化路徑。

IDO1并非一個(gè)陌生分子。早在 1998 年，IDO1 就從胎盤(pán)組織中被發(fā)現(xiàn)——它催化色氨酸生成犬尿氨酸（Kyn），抑制母體免疫細(xì)胞對(duì)胎兒的排斥反應(yīng)。此后，大量研究發(fā)現(xiàn)，IDO1 在腫瘤組織中高度表達(dá)，介導(dǎo)免疫抑制幫助腫瘤逃避免疫追殺，一度被視為極具潛力的免疫檢查點(diǎn)靶點(diǎn)。然而，多項(xiàng) IDO1 抑制劑的 III 期臨床試驗(yàn)相繼宣告失敗，其背后原因始終困擾學(xué)界。

在這項(xiàng)最新研究中，黃波團(tuán)隊(duì)利用 HyPerRed 熒光探針對(duì)活性氧進(jìn)行實(shí)時(shí)動(dòng)態(tài)追蹤，發(fā)現(xiàn) MCF-7 等多種人類腫瘤細(xì)胞的活性氧水平以約 24 小時(shí)為周期發(fā)生節(jié)律性波動(dòng)，而操控這一節(jié)律的核心分子，正是IDO1。

這一發(fā)現(xiàn)顛覆了 IDO1 定位于細(xì)胞質(zhì)的傳統(tǒng)認(rèn)知——IDO1 實(shí)實(shí)際上具有核質(zhì)穿梭行為，隨活性氧水平高低動(dòng)態(tài)切換活性狀態(tài)。低活性氧狀態(tài)下，IDO1 進(jìn)入細(xì)胞核，與 KEAP1 結(jié)合，經(jīng)泛素-蛋白酶體途徑降解（Apo-IDO1，失活）；高活性氧狀態(tài)下，IDO1 借助核輸出信號(hào)（NES）與輸出蛋白 XPO1 結(jié)合，被轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞質(zhì)，與線粒體釋放的血紅素結(jié)合，組裝成具有完整酶活性的全酶結(jié)構(gòu)（Holo-IDO1）。Holo-IDO1 隨即催化色氨酸生成犬尿氨酸（Kyn），Kyn 結(jié)合芳香烴受體（AhR）發(fā)揮免疫抑制功能——而這正是 IDO1 介導(dǎo)腫瘤免疫逃逸的已知機(jī)制。

黃波團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，Kyn 除結(jié)合 AhR 外，還能直接與磷酸戊糖途徑（PPP）限速酶 G6PD 結(jié)合，并發(fā)揮強(qiáng)效別構(gòu)激活效應(yīng)：Kyn 結(jié)合 G6PD 的 S278 位點(diǎn)后，可降低底物 G6P 的米氏常數(shù)（Km），并提升最大反應(yīng)速率（Vmax），顯著增強(qiáng) G6PD 酶活性，迅速激活 PPP 通路，高效產(chǎn)生 NADPH，及時(shí)清除胞內(nèi)過(guò)高的活性氧。由此，在活性氧與 IDO1 活性之間構(gòu)建起精妙的負(fù)反饋閉環(huán)——IDO1–Kyn–G6PD–NADPH–ROS閉環(huán)調(diào)控，完整解釋了腫瘤細(xì)胞活性氧節(jié)律振蕩的分子基礎(chǔ)。

盡管如此，在乏氧等極端微環(huán)境下，IDO1 功能受損，活性氧節(jié)律消失，胞內(nèi)活性氧持續(xù)過(guò)高，導(dǎo)致細(xì)胞死亡。然而，部分腫瘤細(xì)胞能夠通過(guò)高活性氧介導(dǎo) AhR 次磺酸化修飾，使 AhR 結(jié)合糖原復(fù)合體，促進(jìn)糖原分解，激活下游 PPP，再次生成 NADPH 清除多余活性氧，將活性氧維持在“適度升高”水平——反而有助于腫瘤生長(zhǎng)。這一發(fā)現(xiàn)，完整解釋了 IDO1 抑制劑臨床失敗的根本原因：?jiǎn)渭円种?IDO1 雖能增強(qiáng)抗腫瘤免疫，卻會(huì)同時(shí)激活 AhR 代償通路促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)，最終兩相抵消，令療效大打折扣。

基于上述全新認(rèn)知，研究團(tuán)隊(duì)提出了IDO1與AhR雙重抑制策略：阻斷 IDO1 不僅增強(qiáng)抗腫瘤免疫，還可破壞腫瘤細(xì)胞活性氧節(jié)律，使有氧區(qū)域腫瘤細(xì)胞因活性氧過(guò)高而死亡；而對(duì)于乏氧部位已啟動(dòng) AhR 代償通路的腫瘤細(xì)胞，同步阻斷 AhR 則令其同樣遭受過(guò)高活性氧的氧化損傷而死亡。

這一雙重靶向策略同時(shí)作用于腫瘤免疫與腫瘤細(xì)胞活性氧兩個(gè)維度，并徹底堵死腫瘤細(xì)胞的逃逸通道，在小鼠模型中顯示出顯著的腫瘤抑制效果與生存期延長(zhǎng)，成為癌癥治療的全新理念。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41589-026-02161-w