對于很多有孩子需要做心臟等重大手術(shù)的家庭來說，最擔心的除了手術(shù)本身的風險，還有術(shù)后孩子的大腦發(fā)育問題比如有些孩子術(shù)后會出現(xiàn)反應變慢、注意力不集中，甚至認知發(fā)育落后的情況。

其實這背后，很可能和手術(shù)中出現(xiàn)的低溫缺氧缺血有關(guān)。為了保護孩子的大腦，醫(yī)生在手術(shù)中常會采用低溫技術(shù)，但即便如此，發(fā)育中的大腦（尤其是負責傳遞信號的白質(zhì)）依然容易受到損傷，這也是臨床中讓醫(yī)生和家長都頭疼的難題。

2026年3月9日，上海交通大學醫(yī)學院附屬上海兒童醫(yī)學中心祝忠群教授、上海交通大學基礎(chǔ)醫(yī)學院童小萍研究員團隊在《Neuroscience Bulletin》發(fā)表題為：Microglia Pyroptosis?Derived IL?18 Drives White Matter Injury in Developing Brain following Hypothermic Hypoxia?Ischemia的研究工作。

核心發(fā)現(xiàn)：低體溫性缺氧缺血會觸發(fā)小膠質(zhì)細胞焦亡，釋放炎癥因子IL-18，進而連鎖導致少突膠質(zhì)細胞死亡、軸突脫髓鞘及白質(zhì)損傷；而利用雙硫侖（DSF）精準抑制這一焦亡過程，在體內(nèi)外實驗中均能顯著阻斷該惡性循環(huán)并減輕腦損傷，證實了靶向小膠質(zhì)細胞焦亡是預防新生兒缺氧缺血性神經(jīng)發(fā)育障礙的極具潛力的治療新策略。

低溫氧糖剝奪致白質(zhì)損傷與細胞焦亡

低溫保護在臨床廣泛應用，但無法完全避免缺氧缺血性損傷，發(fā)育中大腦的髓鞘化白質(zhì)對此尤為敏感。

臨床MRI顯示，接受深低溫停循環(huán)手術(shù)的患兒存在腦發(fā)育遲緩與白質(zhì)損傷，白質(zhì)結(jié)構(gòu)連接及各向異性分數(shù)降低，提示低溫下仍存在腦損傷。

體外實驗顯示，18℃低溫氧糖剝奪仍可造成胼胝體明顯髓鞘損傷，髓鞘結(jié)構(gòu)異常且伴隨細胞焦亡增加。

綜上，18℃低溫雖有神經(jīng)保護作用，但不能完全預防氧糖剝奪誘導的白質(zhì)損傷，該損傷至少部分由細胞焦亡介導。

NF-κB/GSDMD 介導小膠質(zhì)細胞焦亡

在確定小膠質(zhì)細胞焦亡是關(guān)鍵后，作者進一步研究了具體通路。

低溫氧糖剝奪會激活小膠質(zhì)細胞并通過上調(diào) Nlrp3、Gsdmd、Casp1引發(fā)GSDMD 依賴的細胞焦亡。通路分析顯示，小膠質(zhì)細胞內(nèi)主要是NF?κB 通路被激活，抑制NF?κB可明顯減輕焦亡。進一步發(fā)現(xiàn)，低溫氧糖剝奪會讓小膠質(zhì)細胞釋放IL?18和IL?1β，其中只IL?1在腦脊液中顯著升高。

總體說明：NF?κB/GSDMD通路介導了小膠質(zhì)細胞焦亡，胼胝體的炎癥反應很可能由IL?18介導。

DSF減輕斷奶大鼠DHCA后焦亡驅(qū)動的白質(zhì)損傷

在證實小膠質(zhì)細胞NF-κB/GSDMD/IL-18軸參與軸突脫髓鞘后，作者采用GSDMD孔形成抑制劑雙硫侖進行干預。體外實驗顯示，雙硫侖可降低胼胝體中NLRP3、c-CASP1、GSDMD、IL-1β、IL-18等焦亡相關(guān)蛋白，升高髓鞘堿性蛋白并減少小膠質(zhì)細胞GSDMD表達，從而減輕氧糖剝奪所致白質(zhì)損傷。

體內(nèi)實驗采用斷奶大鼠深低溫停循環(huán)模型，術(shù)前4小時給予雙硫侖腹腔注射。結(jié)果顯示，雙硫侖可降低大鼠GSDMD水平、提高髓鞘堿性蛋白，減少小膠質(zhì)細胞焦亡并降低血清IL-18和IL-1β，明顯緩解軸突脫髓鞘及白質(zhì)損傷。

綜上，雙硫侖可抑制小膠質(zhì)細胞焦亡，對發(fā)育大腦低溫缺氧缺血后的白質(zhì)損傷具有保護作用，有望成為潛在治療手段。

研究意義

本研究首次建立開胸式斷奶大鼠深低溫停循環(huán)模型，更貼近兒科手術(shù)臨床場景，可用于模擬發(fā)育大腦白質(zhì)損傷，為研究低溫缺氧缺血腦損傷機制與神經(jīng)保護策略提供了可靠動物模型。

該模型明確了低溫下腦損傷的關(guān)鍵機制，為制定精準干預、強化腦保護提供了理論依據(jù)。該研究為老藥新用提供了轉(zhuǎn)化前景，也為低溫腦損傷提供了安全、可快速臨床轉(zhuǎn)化的干預新思路。

文章來源：

https://doi.org/10.1007/s12264-026-01602-9

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