1

GPCR 家族簡介

GPCR是真核細胞最龐大、最重要的一類跨膜信號受體家族，幾乎參與了所有生理過程，也迄今為止最成功的藥物靶點之一。

其重要性的體現是藥企的用腳投票，目前市面上有500多種藥物靶向GPCRs家族的120多個靶點，占所有上市藥物的近三分之一！

結構上，其核心由七個跨膜α-螺旋組成，這些螺旋在細胞膜內外連著胞外N端、胞內C端及三個胞外環(huán)和三個胞內環(huán)。

胞外區(qū)和跨膜螺旋內部是配體的結合位點。配體可以是激素、神經遞質、趨化因子、嗅覺分子、光子，甚至是脂質和肽類等。

胞內區(qū)，特別是第三個胞內環(huán)（ICL3）和胞內C端尾部，是G蛋白或β-arrestin等信號蛋白的結合位點。

GPCR信號轉導有一個特殊之處就是偏向性信號。

不同配體或同一配體不同細胞背景下結合到同一個GPCR上，可誘導受體形成不同構象，從而優(yōu)先激活某些下游通路而較少激活其他通路，或者反之。這個特點對設計有優(yōu)效果和更少副作用藥物至關重要。

2

機會和機遇

GPCR廣泛參與生理病理過程，參與從視覺、嗅覺、味覺、神經遞質、激素調節(jié)、免疫反應到細胞增殖和分化的幾乎所有生理病理過程。

這意味著針對 GPCRs 的藥物可以應用于多種疾病，包括心血管疾病、中樞神經系統(tǒng)疾病、代謝性疾病、炎癥、癌癥、疼痛等。

（原圖 Excel 歡迎到星球下載）

在這個領域立項的成功與否，取決于對未滿足醫(yī)療需求的深刻理解、前沿技術的有效運用及風險與回報的精準評估！胖貓看下來機會可能有三：

首先，是新靶點的 FIC機會

還存在大量未被靶向的GPCR 靶點，這意味著會有全新的疾病機制和治療途徑，可能帶來顛覆性的首創(chuàng)藥物。

通過整合基因組學、蛋白質組學、表達譜、疾病關聯（如Open Targets）和結構信息，降低了新受體功能鑒定的門檻，基于數據優(yōu)先選擇那些具有最高疾病關聯度和成藥潛力的靶點。

如果擁有GPCR高通量篩選、結構解析（特別是Cryo-EM）能力或者數據的平臺，會在這方面有很大價值！

第二，是對偏向性信號的精細化調控

如上文所述，偏向性藥物能夠選擇性激活 G 蛋白或 β-arrestin 信號通路，在提療效的同時，顯著降低甚至消除與非偏向性通路激活相關的副作用。

在阿片受體領域，能實現鎮(zhèn)痛而不引起呼吸抑制和成癮的偏向性藥物具有巨大臨床和商業(yè)價值。

在GLP-1R或S1P受體等競爭激烈的成熟靶點領域，開發(fā)具有明確偏向性優(yōu)勢的藥物，也是實現差異化競爭的有效途徑。

但搞這個創(chuàng)新對技術的要求比較難。準確、定量地表征偏向性需要多維度的功能性檢測，包括 G 蛋白偶聯、β-arrestin 招募、ERK1/2 磷酸化等，且需要考慮不同細胞背景的差異。

另外，在基礎研究方面許多 GPCR 的偏向性信號機制尚未完全闡明，在臨床實驗的設計（如更少副作用或更好療效）也具有很大挑戰(zhàn)。

擁有先進偏向性篩選平臺和藥理學專業(yè)知識的團隊，握著偏向性信號通路檢測技術或相關專利的團隊，那就值錢嘍。

第三，是人工智能的顛覆性機會

AI能處理海量的生物數據（基因組、蛋白質組、結構數據、功能篩選數據），快速識別潛在靶點、優(yōu)化先導化合物、預測藥物特性，極大地縮短藥物發(fā)現周期。

這機會幾乎是對GPCR量身定做的。

在處理GPCR復雜膜蛋白結構動態(tài)性、構象識別及預測抗體結合表位方面具有獨特優(yōu)勢。通過 AI 預測抗體的免疫原性、溶解度、穩(wěn)定性等，在早期階段就進行優(yōu)化，降低后期開發(fā)失敗的風險和成本。

3

結語

GPCR靶向藥物在所有已上市藥物中占三分之一，這意味著他們支撐著全球每年數千億美元的藥品銷售額，毛估估GPCR藥物的年銷售額也得是五六千億美元左右。

在應用端他們覆蓋的領域也多，基本覆蓋了所有出大藥的領域，如心血管疾病、中樞神經系統(tǒng)疾病、代謝性疾病、炎癥和自免疾病、呼吸系統(tǒng)疾病、腫瘤等等。

所以說未來其市場還是持續(xù)增長，胖貓是非?？春眠@個領域的。但是總體來看，搞一個靶點管線的難度就大了。實打實的積累 GPCR 研究相關數據，無論是基礎結構研究、藥物設計還是 AI 能力，建立類似的平臺或者專利會非常值錢！

如果您喜歡胖貓的行文和風格，歡迎讀者老爺加入胖貓知識星球！

這里是胖貓自詡的“地下生物醫(yī)藥戰(zhàn)略智庫”， 拒絕信息堆砌，只提供經過戰(zhàn)略清洗的黃金真相和觀點！

還為大家提供專業(yè)資料、自制工作工具，還能和胖貓及眾多的行業(yè)小伙伴問答互動！我們一起學習、進步，搞大錢，直到財富自由～