個體衰老常伴隨免疫系統(tǒng)功能失調，后者被認為是驅動炎性衰老（Inflammaging）的關鍵因素，其中巨噬細胞等髓系免疫細胞扮演核心角色【1】。北京大學邱義福團隊此前發(fā)現，2型細胞因子（如白介素-4， IL-4）在調控巨噬細胞衰老中處于關鍵地位【2】，并揭示其具有調控DNA修復的全新功能，為理解巨噬細胞對機體的穩(wěn)態(tài)調節(jié)作用開辟了新方向。然而，其背后的分子機制尚待深入闡明。

2026年2月24日，北京大學邱義福團隊在 Nature Communications 上在線發(fā)表了題為

DNA-PK-mediated phosphorylation of STAT6 establishes a non-canonical type 2 immunity axis to prevent macrophage senescence

STAT6作為IL-4通路的核心效應分子，其功能通常依賴于活化形式。為探索調控IL-4/STAT6非經典功能的上游信號，研究人員首先監(jiān)測了STAT6活化標志——Tyr641位點磷酸化（pY641）的變化。他們意外發(fā)現，多種DNA損傷壓力（包括化學損傷、輻射及氧化應激）能顯著增強STAT6的活化水平，并證實這一效應是由 DNA損傷應答核心激酶——DNA-PK所介導。

鑒于DNA-PK是 DNA損傷應答通路的關鍵激酶，研究人員提出假設：DNA-PK可能直接磷酸化STAT6。通過TurboID鄰近標記及PLA等技術，他們證實DNA損傷可誘導DNA-PK與STAT6發(fā)生直接相互作用。結合磷酸化質譜與生物信息學分析，他們鑒定出數個潛在的DNA-PK靶向磷酸化位點，并通過點突變證實小鼠STAT6蛋白上Ser807位點的磷酸化是關鍵修飾事件。值得注意的是，Ser807的磷酸化與經典的Tyr641磷酸化相互獨立發(fā)生。

那么，Ser807磷酸化究竟如何影響STAT6的活性？研究發(fā)現，該修飾并不影響STAT6上游激酶JAK1的活性，也未改變STAT6與磷酸酶的結合，而是顯著降低了STAT6與E3泛素連接酶RNF128的結合，從而減少了其K48位介導的泛素-蛋白酶體降解。進一步實驗確定，STAT6的Lys319是關鍵的泛素化位點。因此，Ser807磷酸化通過穩(wěn)定STAT6蛋白，增強了其在細胞內的總體活性水平。

接下來，研究人員探索了Ser807磷酸化在DNA修復中的功能。RNA-seq分析顯示，模擬Ser807磷酸化的STAT6突變體（STAT6(S807E)）在巨噬細胞中顯著上調DNA修復相關基因的表達。機制上，STAT6(S807E)在Brca1、Ube2t等DNA修復基因啟動子區(qū)域的結合能力明顯增強。細胞功能實驗進一步證實，表達STAT6(S807E)的巨噬細胞表現出更強的DNA損傷抵抗能力，并能有效延緩細胞衰老。

有趣的是，Ser807磷酸化介導的DNA修復功能似乎具有巨噬細胞特異性。研究人員發(fā)現，這可能依賴于巨噬細胞中高表達的一個共調控因子——PU.1。生物信息學分析和實驗驗證表明，Ser807磷酸化促進了STAT6與PU.1的相互作用，從而協(xié)同激活下游DNA修復基因的轉錄。至此，一條清晰的DNA-PK/STAT6/PU.1分子軸得以闡明，它介導了IL-4信號的非經典功能，通過促進DNA修復來抵抗巨噬細胞衰老。

為進一步驗證這一機制的生理病理意義，研究人員構建了Stat6 S807A（不可磷酸化）和S807E（模擬磷酸化）的基因敲入小鼠。結果顯示，S807E小鼠的巨噬細胞及多種組織表現出更強的抗衰老能力，并有效緩解了博來霉素誘導的肺纖維化。在人類疾病相關性方面，研究人員發(fā)現，在慢性阻塞性肺疾?。–OPD）患者樣本中，STAT6 Ser817（對應鼠源Ser807）的磷酸化水平顯著降低，且與細胞衰老標志物水平呈負相關，提示這一調控軸可能在衰老相關疾病中發(fā)揮保護作用。

綜上所述，該研究首次鑒定出STAT6 Ser807磷酸化作為一個關鍵分子開關，既能增強STAT6的穩(wěn)定性，又能招募PU.1協(xié)同啟動DNA修復基因的轉錄，從而有效抵御巨噬細胞及個體衰老（圖一）。這一新發(fā)現的DNA-PK/STAT6/PU.1信號軸，為理解IL-4/STAT6的非經典2型免疫功能提供了關鍵的機制解釋，也為開發(fā)抗衰老及衰老相關疾病的治療策略提供了潛在的干預靶點。

圖一：DNA-PK/STAT6/PU.1分子軸調節(jié)巨噬細胞DNA修復與衰老

北京大學未來技術學院周炤博士為本文第一作者。北京大學未來技術學院/北大-清華生命科學聯合中心邱義福教授、吳冬梅博士以及北京大學第三醫(yī)院孫永昌教授為本文共同通訊作者。

北京大學未來技術學院/北大-清華生命科學聯合中心邱義福實驗室長期致力于代謝、免疫與衰老交互作用的分子機制及生理病理功能研究，在Immunity、Nature Immunology、Cell Metabolism等國際一流期刊發(fā)表系列研究成果，其工作為理解代謝-免疫-衰老的復雜互作網絡提供了新的理論基礎，并為相關代謝性疾病和衰老相關疾病的防治開辟了新思路?，F因發(fā)展需要誠聘博士后，從事免疫-代謝-衰老互作研究。邱義福教授通過北大未來技術學院及北大-清華生命科學中心招生，歡迎研究生申請。有意者請投遞個人簡歷等材料。

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原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-026-69996-8

制版人： 十一

參考文獻

1. López-Otín C, Blasco MA, Partridge L, Serrano M, Kroemer G. Hallmarks of aging: An expanding universe.Cell186, 243-278 (2023).

2. Zhou Z, et al. Type 2 cytokine signaling in macrophages protects from cellular senescence and organismal aging.Immunity57, 513-527.e516 (2024).

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