腸道黏膜是機體與外界環(huán)境長期博弈的第一道防線。在這一高度開放卻又必須維持精細穩(wěn)態(tài)的界面上，組織駐留的免疫細胞承擔著“前線哨兵”的角色。其中，在腸道中表達γδTCR的上皮浸潤層細胞（γδ intraepithelial lymphocytes，γδIELs）構成數(shù)量最為豐富的T細胞群體，長期嵌入腸上皮層，持續(xù)監(jiān)視局部微環(huán)境，是腸道黏膜免疫屏障的重要組成部分。它們能夠對病原入侵、上皮損傷及內(nèi)源性應激信號作出快速反應，在維持腸道穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮關鍵作用。然而，其是否存在功能不同的亞群，以及在穩(wěn)態(tài)與炎癥條件下如何動態(tài)響應并協(xié)調(diào)免疫防御與組織修復，仍缺乏系統(tǒng)性認識。

2026年2月25日，西湖大學醫(yī)學院董晨團隊在Immunity雜志在線發(fā)表了題為

Effector differentiation by stem-like intraepithelial γδ T cells is required for host defense against infection

本研究以小鼠γδIELs為研究對象，綜合運用流式細胞術、單細胞與群體轉錄組測序、遺傳修飾小鼠模型及體內(nèi)功能實驗，對穩(wěn)態(tài)腸道環(huán)境中的γδIELs進行深入解析。研究發(fā)現(xiàn)，這一群體并非傳統(tǒng)意義上功能單一的終末細胞類型。與經(jīng)典γδT1或γδT17不同，腸道γδIELs整體功能特征更接近具有殺傷能力的CD8? T細胞。更重要的是，研究首次在γδIELs內(nèi)部鑒定出兩個穩(wěn)定且功能分化明確的核心亞群：一類為表達CD160、TCF1和BCL6、具有自我更新潛能并維持長期穩(wěn)態(tài)的干性樣γδIELs；另一類為高表達GZMB和BLIMP1、具備強烈細胞毒功能的效應性γδIELs，類似于慢性感染和腫瘤模型中的耗竭CD8T細胞。對人類腸道單細胞轉錄組數(shù)據(jù)的再分析同樣觀察到具有相似特征的γδIEL亞群，提示這一分化模式在物種間具有保守性。這一發(fā)現(xiàn)突破了長期以來將γδIELs視為“終末分化、功能固定”細胞群體的傳統(tǒng)認知，提出其內(nèi)部實際上存在類似經(jīng)典CD8? T細胞在慢性刺激或耗竭背景下形成的“前體—效應”分層結構，從而揭示了γδIELs具備動態(tài)分化與功能重塑能力的組織模式。

為驗證這一分化模型，研究團隊進一步開展體內(nèi)移植與功能重建實驗。結果顯示，CD160?干性樣γδIELs能夠在受體小鼠腸道內(nèi)長期自我更新，并重建完整的γδIEL群體；而CD160?效應性γδIELs則缺乏持續(xù)擴增與再生能力。這一結果明確證明，γδIELs構成由干性前體與終末效應細胞組成的命運層級系統(tǒng)：干性細胞是維持群體穩(wěn)態(tài)與功能更新的“種子庫”，效應性細胞則是執(zhí)行即時防御功能的“主力軍”。

在外源刺激響應層面，γδIELs的分化動態(tài)顯著受腸道微生物信號調(diào)控。在無菌或抗生素處理小鼠中，效應性γδIELs明顯減少；而在沙門氏菌感染條件下，干性樣γδIELs被激活并加速向效應性狀態(tài)分化，效應群體迅速擴增。被誘導的效應性γδIELs通過細胞毒機制清除受感染的上皮細胞。進一步實驗表明，當γδIEL中IL-12受體或BLIMP1缺失時，感染上皮細胞的殺傷能力顯著減弱，小鼠對沙門氏菌感染的易感性明顯增加，直接證明效應性γδIELs在宿主早期黏膜防御中的關鍵作用。

在分子機制層面，研究構建了干性與效應性狀態(tài)之間的轉錄調(diào)控網(wǎng)絡。TCF1與BCL6協(xié)同維持干性樣γδIELs的基因表達程序；而BLIMP1則是驅動其向效應性分化的核心因子。在感染過程中，增強的IL-12信號協(xié)同TCR與IL-15信號，激活STAT4通路，上調(diào)BLIMP1表達并抑制干性相關基因程序，從而將外源炎癥信號轉化為細胞內(nèi)轉錄狀態(tài)的切換。與此同時，TCF1缺失會選擇性削弱干性樣γδIEL群體而不顯著影響效應性群體；BCL6缺失則促進效應性γδIEL比例增加；而BLIMP1缺失不僅阻斷效應性γδIEL的發(fā)育，還顯著削弱對腸源性病原體的清除能力。

由此形成了一條清晰的級聯(lián)路徑：外源微生物或炎癥信號觸發(fā) → IL-12/TCR/IL-15協(xié)同 → STAT4活化 → BLIMP1上調(diào) → 抑制干性網(wǎng)絡（TCF1/BCL6） → 啟動細胞毒程序。這一機制首次在天然組織駐留的殺傷性γδIELs中被系統(tǒng)驗證，補充了此前關于γδT細胞響應與分化調(diào)控的關鍵空白。與依賴外周募集的經(jīng)典αβ T細胞不同，γδIELs通過預存的干性池快速生成效應細胞，實現(xiàn)對環(huán)境變化的即時響應，體現(xiàn)了其在急性黏膜防御中的獨特優(yōu)勢。

綜上所述，本研究系統(tǒng)界定了γδIELs中干性樣與效應樣兩類核心亞群，提出γδIELs具有分層分化組織的概念模型，闡明了腸道微生物信號與細胞內(nèi)轉錄調(diào)控網(wǎng)絡協(xié)同驅動其命運選擇的分子機制，并建立了從外源信號觸發(fā)到細胞命運轉換再到宿主防御功能實現(xiàn)的完整機制鏈條。這項工作如同拼上了一塊關鍵拼圖，使我們對組織駐留γδ T細胞如何在穩(wěn)態(tài)與炎癥之間實現(xiàn)動態(tài)平衡有了更加系統(tǒng)而深入的理解，也為調(diào)控黏膜免疫、干預感染性腸病及微生態(tài)相關疾病提供了新的理論基礎。本項工作也提示，類似于表達αβTCR的傳統(tǒng)殺傷性CD8 T細胞，γδT細胞也存在一個獨立的具有細胞毒性的亞型，這為理解免疫調(diào)控機制和開發(fā)腫瘤免疫治療提供了新概念支撐。

總結示意圖

該研究的第一作者為北京大學前沿交叉學科研究院（PTN項目）博士研究生謝世源，通訊作者為西湖大學醫(yī)學院董晨教授。

原文鏈接：https://www.cell.com/immunity/abstract/S1074-7613(26)00027-0

制版人： 十一

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