探索宇宙奧秘 · 理性思考

我們身體里的每一個(gè)細(xì)胞，都是一個(gè)無(wú)比精密的化工廠。數(shù)萬(wàn)種蛋白質(zhì)各司其職，而它們的功能，往往會(huì)被一種名為“翻譯后修飾”的化學(xué)標(biāo)記所調(diào)控。這就像給蛋白質(zhì)貼上一個(gè)“開(kāi)”或“關(guān)”的標(biāo)簽。

過(guò)去幾十年，科學(xué)家們破譯了磷酸化、乙?；冉?jīng)典“標(biāo)簽”的語(yǔ)言。但就在2月21日，中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所黃河課題組在《科學(xué)進(jìn)展》上發(fā)表的一項(xiàng)研究，讓我們窺見(jiàn)了一種全新“暗語(yǔ)”——賴氨酸乙酰乙?；↘acac）。他們不僅看清了這種暗語(yǔ)的全貌，還學(xué)會(huì)了如何“偷聽(tīng)”它的具體含義 。

要理解這項(xiàng)研究，得先明白什么是“賴氨酸乙酰乙?；?。

蛋白質(zhì)由氨基酸組成，賴氨酸是其中一種。細(xì)胞代謝會(huì)產(chǎn)生各種小分子，比如這次的主角——乙酰乙酸。它是“酮體”的一種。當(dāng)人饑餓或嚴(yán)格生酮飲食時(shí)，肝臟就會(huì)大量生產(chǎn)酮體給身體供能。

但問(wèn)題是，Kacac這頂帽子太罕見(jiàn)，長(zhǎng)得又和其他修飾很像。過(guò)去的研究就像在黑夜中尋找一只戴著特殊帽子的貓，既看不清貓?jiān)谀?，也不知道帽子長(zhǎng)啥樣。

傳統(tǒng)方法難以區(qū)分Kacac和其他修飾，因?yàn)樗鼈儗?shí)在太像了。黃河團(tuán)隊(duì)的聰明之處在于，他們抓住了Kacac獨(dú)有的化學(xué)特征：它含有一個(gè)特殊的“酮羰基”。

基于此，他們?cè)O(shè)計(jì)了一種叫“Aca-Bio”的化學(xué)探針。這個(gè)探針就像一塊經(jīng)過(guò)特殊調(diào)校的“分子磁鐵”，能精準(zhǔn)識(shí)別并緊緊抓住Kacac側(cè)鏈，形成一種可逆的“肟鍵” 。

更重要的是，這個(gè)抓取過(guò)程是可控的。通過(guò)改變酸堿度（pH值），科學(xué)家可以讓探針抓住修飾，也能讓它松手釋放，實(shí)現(xiàn)“可控釋放”。

利用這把新鑰匙，團(tuán)隊(duì)對(duì)禁食小鼠的肝臟進(jìn)行了分析。結(jié)果令人振奮：他們一次性鑒定出分布在125個(gè)蛋白質(zhì)上的260個(gè)Kacac修飾位點(diǎn) 。這相當(dāng)于把之前人類已知的Kacac底物庫(kù)，一下子擴(kuò)大了好幾倍。這些位點(diǎn)大量富集在三羧酸循環(huán)、酮體生成等核心代謝通路上，暗示Kacac可能在細(xì)胞能量工廠的中心區(qū)域扮演著關(guān)鍵角色。

發(fā)現(xiàn)這么多新位點(diǎn)只是第一步。更關(guān)鍵的問(wèn)題是：這些修飾到底有什么用？

為了回答這個(gè)問(wèn)題，團(tuán)隊(duì)祭出了另一項(xiàng)硬核技術(shù)——遺傳密碼擴(kuò)展系統(tǒng)。簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，他們能在活細(xì)胞中，在指定的蛋白質(zhì)的指定位置上，人為地“嵌入”一個(gè)Kacac修飾，然后觀察細(xì)胞會(huì)有什么反應(yīng)。

他們選擇了酮體生成途徑中的關(guān)鍵酶——HMGCS2作為目標(biāo)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，當(dāng)HMGCS2蛋白的第310位賴氨酸帶上Kacac修飾后，酶的活性顯著下降了 。

為什么會(huì)這樣？通過(guò)結(jié)構(gòu)分析，團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)這個(gè)修飾就像在酶的活性中心塞進(jìn)了一個(gè)礙手礙腳的“擋路石”，通過(guò)空間位阻效應(yīng)，阻礙了底物的正常結(jié)合，從而降低了反應(yīng)效率。研究團(tuán)隊(duì)巧妙地將其比喻為代謝通路中的一個(gè)“分子剎車” 。

這揭示了一個(gè)精妙的負(fù)反饋調(diào)節(jié)機(jī)制：當(dāng)酮體生成過(guò)多時(shí)，多余的乙酰乙酸就會(huì)“貼”到生成酮體的關(guān)鍵酶上，給生產(chǎn)線降速，防止資源浪費(fèi)。這是科學(xué)家首次在如此精細(xì)的尺度上，看清酮體是如何通過(guò)蛋白質(zhì)修飾來(lái)“管住”自己的。

過(guò)去，蛋白質(zhì)翻譯后修飾的研究領(lǐng)域長(zhǎng)期由歐美實(shí)驗(yàn)室主導(dǎo)，比如乙酰化、磷酸化。但近年來(lái)，中國(guó)科學(xué)家在“代謝物衍生修飾”這個(gè)細(xì)分賽道上，正展現(xiàn)出極強(qiáng)的開(kāi)創(chuàng)性。

芝加哥大學(xué)的趙英明教授團(tuán)隊(duì)和上海藥物所的黃河課題組，此前已發(fā)現(xiàn)了由β-羥基丁酸驅(qū)動(dòng)的“賴氨酸β-羥基丁?；↘bhb）”。此次對(duì)Kacac的深度解析，是同一團(tuán)隊(duì)在該領(lǐng)域的又一次重要拓展 。

從2023年首次發(fā)現(xiàn)Kacac這種修飾類型的存在，到2026年開(kāi)發(fā)出全景式鑒定和精準(zhǔn)解析功能的工具，短短不到三年時(shí)間，中國(guó)科研人員不僅發(fā)現(xiàn)了“新大陸”，還繪制了“地圖”，甚至造出了能在這片大陸上精準(zhǔn)開(kāi)墾的“農(nóng)具” 。

這項(xiàng)研究的突破性在于，它建立了一個(gè)通用的技術(shù)模式：先用化學(xué)探針“廣撒網(wǎng)”發(fā)現(xiàn)全局修飾圖譜，再用遺傳編碼系統(tǒng)“點(diǎn)對(duì)點(diǎn)”驗(yàn)證單個(gè)位點(diǎn)的功能。這套方法論，未來(lái)可用于研究任何由代謝物驅(qū)動(dòng)的修飾，為理解糖尿病、肥胖、癌癥等代謝相關(guān)疾病提供了全新的研究視角。

未來(lái)，醫(yī)生或許能通過(guò)調(diào)節(jié)這種“分子剎車”的松緊，來(lái)干預(yù)代謝紊亂。而這，正是基礎(chǔ)科學(xué)帶來(lái)的無(wú)限可能。