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文章簡(jiǎn)介

神經(jīng)膠質(zhì)瘤是神經(jīng)外科最為常見的原發(fā)性腫瘤，預(yù)后差，死亡率很高，因此改善神經(jīng)膠質(zhì)瘤的不良預(yù)后一直是神經(jīng)膠質(zhì)瘤治療領(lǐng)域的一大難題。據(jù)相關(guān)報(bào)道，天然草本植物中存在抗腫瘤的化合物單體，因此從天然化合物中尋找更有效的膠質(zhì)瘤的藥物有望為神經(jīng)膠質(zhì)瘤的藥物治療提供新的治療方向。在這項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)，齊墩果酮酸和齊墩果酸抑制神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞的增殖，并降低細(xì)胞周期蛋白D1和E1的表達(dá)，但前者的IC50低于后者。此外，齊墩果酮酸還下調(diào)P-STAT3的表達(dá)，P-STAT1和5的表達(dá)變化并不明顯。同時(shí)，也降低了細(xì)胞核中STAT3的表達(dá)及其在神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞中的轉(zhuǎn)錄活性。敲低STAT3的表達(dá)可抑制神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞的增殖和遷移。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，齊墩果酮酸可以增加上游信使調(diào)節(jié)蛋白SIRT6和P-JAK2。上游SIRT1，P-ERK1/2，P300沒有發(fā)生明顯變化。對(duì)SIRT6過表達(dá)，不僅降低了P-STAT3及其轉(zhuǎn)錄活性的表達(dá)，而且還抑制了神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞的增殖和遷移。然而，敲低SIRT6，齊墩果酮酸通過降低p-STAT3及其轉(zhuǎn)錄活性的表達(dá)抑制增殖和遷移的作用被減弱。在體試驗(yàn)中，齊墩果酮酸可有效抑制具有腦內(nèi)U87異種植裸鼠的神經(jīng)膠質(zhì)瘤生長(zhǎng)和延長(zhǎng)的存活率。敲除SIRT6后的，U87異種植裸小鼠中的神經(jīng)膠質(zhì)瘤生長(zhǎng)和延長(zhǎng)并沒有看到此類效果。由此表明，齊墩果酮酸通過上調(diào)SIRT6的表達(dá)致使STAT3失活，從而抑制神經(jīng)膠質(zhì)瘤的生長(zhǎng)。

圖1 齊墩果酸對(duì)膠質(zhì)瘤細(xì)胞U87和U251的增殖有抑制作用

圖2 齊墩果酸對(duì)U87和U251細(xì)胞中磷酸化STAT1、3和5蛋白表達(dá)的影響

圖3 齊墩果酸對(duì)U87和U251細(xì)胞中STAT3轉(zhuǎn)錄活性及磷酸化STAT3蛋白表達(dá)的影響

圖4 STAT3敲低抑制了U87和U251膠質(zhì)瘤細(xì)胞的增殖和遷移

圖5 齊墩果酸對(duì)U87和U251細(xì)胞STAT3上游調(diào)控因子的影響

圖6 SIRT6表達(dá)下調(diào)在U87和U251膠質(zhì)瘤細(xì)胞的增殖和遷移中起重要作用

圖7 在U87和U251細(xì)胞中，齊墩果酸對(duì)膠質(zhì)瘤細(xì)胞增殖和遷移的抑制作用通過敲低SIRT6而減弱

圖8 齊墩果酸在體內(nèi)通過SIRT6抑制膠質(zhì)瘤生長(zhǎng)

第一作者

王建村博士 副主任醫(yī)師 蘇州大學(xué) 海軍軍醫(yī)大學(xué)附屬第三醫(yī)院

參與發(fā)表論文十余篇，神經(jīng)外科專著6部，實(shí)用性專利2項(xiàng)。

通信作者

李吻蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)外科

主任醫(yī)師，醫(yī)學(xué)博士

博士研究生導(dǎo)師，博士后導(dǎo)師

江蘇省省醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)外科分會(huì)介入學(xué)組副組長(zhǎng)

江蘇省卒中學(xué)會(huì)出血性腦血管病專委會(huì)副主任委員

江蘇省卒中學(xué)會(huì)腦脊髓血管病復(fù)合手術(shù)專委會(huì)副主任委員

中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)江蘇省分會(huì)神經(jīng)介入專委會(huì)委員會(huì)委員

蘇州市微循環(huán)協(xié)會(huì)委員。

Oleanonic acid inhibits glioma growth by inactivating STAT3 via upregulating SIRT6 in nude mice

Jiancun Wanga,b, Yuanyuan Wangc, Hui Gaod, Qin Sunb, Wen Lia,*

a Institute of Food Science and Technology, College of Biological Science and Engineering, Fuzhou University, Fuzhou 350108, China

b Food Nutrition and Health Research Center, School of Advanced Manufacturing, Fuzhou University, Jinjiang 362200, China

c School of Food Science and Technology, Jiangnan University, Wuxi 214122, China

d Beijing Laboratory for Food Quality and Safety, Beijing Technology and Business University, Beijing 100048, China

e School of Health Science and Engineering, University of Shanghai for Science and Technology, Shanghai 200093, China

1 Both authors contributed equally.

*Corresponding author.

Abstract

Patients with glioma have a very high mortality rate, thus improving the poor prognosis of glioma has been the goal in the therapeutic field. Searching for more effective drugs for gliomas from natural compounds is a promising strategy. In this study, both oleanonic acid and oleanolic acid inhibited proliferation of glioma cells and reduced expression of cyclin D1 and E1, but the former has a lower IC50 than the latter. Oleanonic acid reduced the expression of p-STAT3 but not p-STAT1 and 5, and also reducing the expression of STAT3 in the nucleus and its transcriptional activity in glioma cells. Furthermore, knockdown of STAT3 expression inhibited proliferation and migration of glioma cells. Next, the expressions of the upstream regulators such as SIRT6 and p-JAK2 but not SIRT1, p-ERK1/2, p300 were increased by oleanonic acid. The overexpression of SIRT6 not only reduced the expression of p-STAT3 and its transcriptional activity but also inhibited the proliferation and migration of glioma cells. In addition, the effects that oleanonic acid reduced the expression of p-STAT3 and its transcriptional activity and inhibited the proliferation and migration were attenuated by the knockdown of SIRT6. Furthermore, oleanonic acid effectively suppressed glioma growth and extended survival in nude mice bearing intracerebral U87 xenografts, but not in nude mice bearing intracerebral SIRT6-knockdown U87 xenografts. In conclusion, oleanonic acid upregulates the expression of SIRT6 to inactivates STAT3 and then inhibits glioma growth.

Reference:

WANG J C, WANG Y Y, GAO H, et al. Oleanonic acid inhibits glioma growth by inactivating STAT3 via upregulating SIRT6 in nude mice[J]. Food Science and Human Wellness, 2025, 14(5): 9250347. DOI:10.26599/FSHW.2024.9250347.

本文編譯內(nèi)容由作者提供

編輯：梁安琪；責(zé)任編輯：孫勇

封面圖片：圖蟲創(chuàng)意

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