在有氧環(huán)境下，多數(shù)腫瘤細胞依舊展現(xiàn)出強烈的葡萄糖攝取與糖酵解活性，此現(xiàn)象被命名為Warburg效應。絲氨酸從頭合成途徑（de novo serine synthesis pathway, SSP）作為糖酵解的關鍵分支，為腫瘤的生長和轉移供應重要的代謝保障。一碳代謝的核心物質源于內(nèi)源性和外源性的絲氨酸/甘氨酸，可為腫瘤細胞的迅速增殖供應核苷酸、氨基酸以及抗氧化物質合成的必要支持。雖然限制絲氨酸/甘氨酸的攝取被視為一種潛在的治療手段，但SSP在結直腸癌（colorectal cancer, CRC）中的調(diào)控機理依然所知有限，這極大地阻礙了針對該通路的治療應用。

近日，南開大學藥學院山長亮教授課題組聯(lián)合天津中醫(yī)藥大學張帥研究員和南開大學第一附屬醫(yī)院張春澤主任在

Cell Death & Differentiation

FTO被認定為首個RNA去甲基化酶，能夠催化RNA上m6A修飾的去除，其蛋白水平在多種惡性腫瘤中呈現(xiàn)高表達。本課題組之前的研究已經(jīng)證明，F(xiàn)TO蛋白在結直腸癌組織里顯著上調(diào)，并且通過調(diào)控DNA損傷與鐵死亡來推動腫瘤生長（Clin Transl Med, 2022；J Exp Clin Cancer Res, 2024）。不過，F(xiàn)TO蛋白在結直腸癌中的異常表達調(diào)控機制，及其在腫瘤細胞絲氨酸合成代謝方面的功能仍不明確。

翻譯后修飾可精密調(diào)控蛋白質穩(wěn)定性，泛素化修飾是其中的核心調(diào)控方式之一。通過調(diào)控蛋白質的降解、激活與相互作用，泛素化在細胞增殖、凋亡、免疫應答以及腫瘤發(fā)生等眾多生物學過程中發(fā)揮關鍵作用。近年來的研究表明，泛素特異性蛋白酶USP30在多種惡性腫瘤中呈現(xiàn)異常表達，它能夠通過調(diào)控不同靶蛋白的泛素化修飾，參與腫瘤細胞的增殖、凋亡、侵襲轉移及代謝重編程等生物學行為，是極具潛力的腫瘤靶向治療靶點。然而，截至目前，USP30在結直腸癌中的表達特點、生物學功能及其具體的分子調(diào)控機制仍不明確。

本研究揭示了USP30在調(diào)控結直腸癌中FTO蛋白穩(wěn)定性方面的重要作用：USP30可直接與FTO結合，通過去除FTO蛋白第216位賴氨酸（K216）上的K33連接型泛素化修飾，避免其被蛋白酶體降解途徑分解。穩(wěn)定存在的FTO能夠消除m6A-YTHDF2介導的PHGDH與PSAT1基因上的m6A修飾，從而提高這兩個基因的表達水平，促進絲氨酸合成并加速腫瘤生長。值得注意的是，研究還發(fā)現(xiàn)USP30可感知并結合細胞內(nèi)的絲氨酸/甘氨酸，通過對FTO的去泛素化修飾，調(diào)控絲氨酸生物合成以及結直腸癌的發(fā)生與發(fā)展。此外，該研究還篩選鑒定出二氯乙酸鈉（sodium 2,2-dichloroacetate, DCA）是USP30的抑制劑，其在結直腸癌治療中展現(xiàn)出潛在應用價值。綜上所述，本研究明確了USP30-FTO-PHGDH/PSAT1信號軸在調(diào)控絲氨酸合成及推動結直腸癌進展中的關鍵分子機制。

南開大學藥學院山長亮教授、天津中醫(yī)藥大學中西醫(yī)結合學院張帥研究員與南開大學第一附屬醫(yī)院張春澤主任共同擔任本文通訊作者。南開大學藥學院2025屆博士畢業(yè)生喬亞亞（現(xiàn)就職于南開大學第一附屬醫(yī)院）、在讀博士生王晨熙、劉歡樂和孫煥然為該論文共同第一作者。

原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41418-026-01680-2

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