編輯丨王多魚

排版丨水成文

肥胖（Obesity）正成為一種流行性的健康威脅，其發(fā)病率不斷上升，已從西方國家蔓延至亞洲和非洲。即使在相似的環(huán)境條件下，個體對肥胖的易感性也各不相同，這表明了遺傳因素在肥胖的臨床異質性中發(fā)揮著重要作用。

盡管近年來已報道了部分與肥胖相關的遺傳信號，但仍有大量的遺傳力未被發(fā)現。迄今為止，在不同種族背景的家系或病例中，僅證實了 14 個導致人類單基因肥胖的基因。因此，識別此前未知的致病基因對于理解肥胖癥的潛在分子機制至關重要，并且可能推動新的治療策略的開發(fā)。

2026 年 2 月，上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院王計秋/劉瑞欣/王衛(wèi)慶/畢宇芳團隊，在 Science 子刊ScienceTranslational Medicine上發(fā)表了題為：The TUB variant impairs leptin sensitivity and AgRP neuronal response leading to obesity 的研究論文。

該研究通過對患有早發(fā)性嚴重肥胖癥的中國人群和正常體重對照組進行了全面的全外顯子組關聯(lián)分析，首次論證了TUB基因的無義突變會損害瘦素敏感性并導致人類肥胖。

肥胖表現出高遺傳異質性，然而目前被確認為致病因素的遺傳變異仍探索不足。

瑞金醫(yī)院內分泌代謝科肥胖研究團隊建設了中國乃至全球規(guī)模最大的青少年肥胖隊列（Genetics of Obesity in Chinese Youth，GOCY），在這項最新研究中，研究團隊對 GOCY 隊列（2295 例早發(fā)性肥胖癥患者 vs 2292 例瘦削對照組）開展全外顯子深度測序，從中識別出 5 個肥胖候選基因（TUB、NR4A3、HIST1H4D、DXO 和 TELO2），其中，TUB 基因信號突出，進而鎖定了一個破壞 TUB 蛋白的亞細胞定位的有害錯義突變 TUB p.R364G。

攜帶同源 TUB p.R363G 突變的基因敲入小鼠模型在高脂飲食喂養(yǎng)下，表現出等位基因劑量依賴性的食欲亢進和肥胖癥狀。TUB p.R363G 突變同時削弱了小鼠對瘦素誘導的攝食抑制反應，導致出現瘦素抵抗現象。

進一步研究發(fā)現，TUB 通過與 STAT3 相互作用成為瘦素通路的正向調控因子，而 TUB p.R364G 突變會損害這種相互作用機制。TUB 基因沉默，可減輕瘦素對表達 AgRP 的神經元活性的抑制作用。與此一致的是，小鼠 AgRP+ 神經元中條件性敲除 TUB 基因，會引發(fā)暴食性肥胖，并減弱瘦素誘導的食欲抑制效應。

總的來說，該研究證實了 TUB 基因的罕見功能缺失突變會通過損害 AgRP+ 神經元的瘦素敏感性，導致人類早發(fā)性肥胖的易感性增加。

論文鏈接：

https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.adw0458