近日，深圳市第三人民醫(yī)院（南 方科技大學(xué)第二附屬醫(yī)院） / 國(guó)家感染性疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心張政教授、鞠斌研究員、 南方科技大學(xué) 生命科學(xué)學(xué)院廖茂富教授、武漢大學(xué) 泰康醫(yī)學(xué)院 （基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院）夏宇塵教授 等團(tuán)隊(duì)合作在 乙肝病毒 HBsAg 特異性單克隆抗體 方面取得進(jìn)展。相關(guān)研究成果以Characterisationofplasmablast-derived HBsAg-specific antibody and its structural basis for binding to native HBsAg dimer為題 ，在線 發(fā)表于Gut雜志。

乙型肝炎病毒（ hepatitis B virus, HBV ）感染仍然是全球重大的公共衛(wèi)生問(wèn)題， 慢性 HBV 感染 可 引起 肝硬化和肝癌等 終末期肝病 。 乙肝病毒表面抗原（ HBV surface antigen , HBsAg ）是乙肝疫苗的主要成分，人體接種 乙肝 疫苗 形成的 免疫記憶可以持續(xù)多年 ； 一旦再次接觸 HBsAg 刺激， 這些 HBsAg 特異性記憶 B 細(xì)胞可以迅速分化為漿母細(xì)胞，伴隨著強(qiáng)烈的克隆擴(kuò)增并分泌抗體， 率先 對(duì)抗乙肝病毒感染 。 然而，當(dāng)前對(duì)于乙肝疫苗接種再應(yīng)答過(guò)程中漿母細(xì)胞來(lái)源的單克隆抗體特征研究較少 ， 其抗病毒活性和識(shí)別抗原的機(jī)制均有待進(jìn)一步闡明。

本研究納入 一名 乙肝疫苗接種志愿者，再次接受 乙肝 疫苗刺激后第 7 天，血漿中 HBsAg 特異性抗體滴度明顯上升，說(shuō)明體內(nèi)發(fā)生了強(qiáng)烈和有效的抗體再應(yīng)答反應(yīng)。項(xiàng)目組利用單個(gè) B 細(xì)胞分選和單克隆抗體分離技術(shù)，從正在擴(kuò)增的漿母細(xì)胞中鑒定出 92 株 HBsAg 特異性單克隆抗體 。 這些抗體來(lái)源于多樣的基因家系、擁有不同的 克隆擴(kuò)增強(qiáng)度，在體外具有較強(qiáng)的中和活性和 ADCP 活性，并且能夠交叉識(shí)別不同基因型的 HBsAg 抗原。 在 AAV-HBV 小鼠感染模型中，兩株代表性抗體（ SY-4 和 SY-23 ）能夠顯著降低血清中 HBsAg 、 HBV DNA 和 HBV pgRNA 等水平，展現(xiàn)了良好的抗病毒潛力。 隨后，項(xiàng)目組利用冷凍電鏡技術(shù)解析了 SY-23 與 HBsAg 復(fù)合物的高分辨率結(jié)構(gòu)， 揭示了高效中和抗體識(shí)別乙肝病毒抗原的分子機(jī)制。 SY-23-Fab 結(jié)合在 HBsAg-dimer 的兩側(cè)， 主要利用 抗體的 重鏈關(guān)鍵氨基酸與抗原形成較強(qiáng)的相互作用 ，點(diǎn)突變等生化實(shí)驗(yàn)也證實(shí)了這一點(diǎn) 。 此外，在 SY-23-Fab 的 結(jié)合幫助下，項(xiàng)目組 成功搭建了 HBsAg 抗原環(huán)（ antigenic loop , AGL ） 的原子模型， 揭示了 HBsAg-dimer 的互作和穩(wěn)定機(jī)制， 包括分子內(nèi)和分子間形成的二硫鍵等。

該研究闡明了乙肝疫苗接種者漿母細(xì)胞來(lái)源的HBsAg特異性單克隆抗體的分子特征和抗病毒活性，為乙肝抗體藥物的研發(fā)提供了候選；SY-23-Fab與HBsAg-dimer的結(jié)合模型揭示了抗體-抗原分子的相互作用機(jī)制，也為下一代疫苗的設(shè)計(jì)提供了重要的參考。

此外， 該研究 不同于既往從 疫苗接種者 抗原特異性記憶 B 細(xì)胞 中 分離中和抗體的技術(shù)路線， 而 是 采用了 從 抗原 再應(yīng)答階段 的 漿母細(xì)胞 中分離中和抗體的技術(shù)路線 ， 所獲得的中和抗體更 能反應(yīng) 再應(yīng)答 階段的抗體反應(yīng)， 也 為 其它病毒感染 抗體分離鑒定提供了研究新范式。

深圳市第三人民醫(yī)院（南方科技大學(xué)第二附屬醫(yī)院） / 國(guó)家感染性疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心 張政教授、鞠斌 研究員、 南方科技大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院廖茂富教授、武漢大學(xué)泰康醫(yī)學(xué)院 （基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院） 夏宇塵教授 為本文共同通訊作者， 鞠斌、劉周晴（ 南方科技大學(xué) 博士生 ） 、閆虎（深圳市第三人民醫(yī)院已出站博士后）、劉永（南方科技大學(xué) 研究助理教授 ）、張露（武漢大學(xué)）、葛向陽(yáng)（深圳市第三人民醫(yī)院 研究實(shí)習(xí)員 ）、王鑫（深圳市第三人民醫(yī)院副研究員） 為本文共同第一作者。

原文鏈接：https://gut.bmj.com/content/early/2026/02/09/gutjnl-2025-336641

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