由于微信更改了訂閱號的推送規(guī)則，很多朋友不能快速找到我們，其實我們每天都在推送！您可以將有機合成設(shè)置為星標(biāo)（點擊右上方“...", 設(shè)為星標(biāo)），就能在微信訂閱號中快速找到我們，查看每天訂閱。

在堿存在下有機硼試劑和芳香或烯基鹵代物（或芳香三氟甲磺酸酯）在鈀催化下進(jìn)行交叉偶聯(lián)的反應(yīng)。反應(yīng)中堿的作用主要是促進(jìn)金屬轉(zhuǎn)移。Suzuki反應(yīng)（鈴木反應(yīng)），也稱作Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)、Suzuki-Miyaura反應(yīng)（鈴木－宮浦反應(yīng)），是一個較新的有機偶聯(lián)反應(yīng)，該反應(yīng)由A. Suzuki 和N. Miyaura在1979年首先報道，在有機合成中的用途很廣，具強的底物適應(yīng)性及官能團(tuán)容忍性，常用于合成多烯烴、苯乙烯和聯(lián)苯的衍生物，從而應(yīng)用于眾多天然產(chǎn)物、有機材料的合成中。鈴木章也憑借此貢獻(xiàn)與理查德·赫克、根岸英一共同獲得2010年諾貝爾化學(xué)獎。

反應(yīng)特點：一、反應(yīng)條件溫和；二、有機硼酸類化合物穩(wěn)定，許多都可以直接買到；三、生成的無機物副產(chǎn)物都很容易除去，適合工業(yè)化生產(chǎn)；四、有機硼酸環(huán)境友好，毒性遠(yuǎn)低于有機錫試劑（）；五、各種官能團(tuán)的底物都可以順利進(jìn)行此反應(yīng)， 對官能團(tuán)的耐受性非常好，-CHO、-COCH3、-COOC2H5、-OCH3、-CN、-NO2、-F等官能團(tuán)進(jìn)行反應(yīng)而不受影響 ，而且水不影響此反應(yīng)，甚至很多條件下需要加入水作為溶劑；六、此偶聯(lián)反應(yīng)具有立體選擇性和區(qū)域選擇性， 不同鹵素、以及不同位置的相同鹵素進(jìn)行反應(yīng)的活性可能有差別，三氟甲磺酸酯、重氮鹽、碘鎓鹽或芳基锍鹽和芳基硼酸也可以進(jìn)行反應(yīng)，活性順序如下： R 2 -I > R 2 -OTf > R 2 -Br >> R 2 -Cl ；七、sp3-雜化的烷基硼烷也可以進(jìn)行此反應(yīng)【 】。反應(yīng)缺點：一、反應(yīng)對氧氣敏感，溶劑中溶解的少量氧氣也可能導(dǎo)致硼酸自身偶聯(lián)副產(chǎn)物的生成；二、反應(yīng)必須在堿存在下才能進(jìn)行，但是堿性條件下，一些手性底物可能會發(fā)生消旋，或者發(fā)生羥醛縮合副反應(yīng)。三、氯代物（特別是空間位阻大的氯代物）及一些雜環(huán)硼酸反應(yīng)難以進(jìn)行。

下圖是Suzuki反應(yīng)的通式：

反應(yīng)催化劑 此反應(yīng)廣泛使用的催化劑為Pd(PPh3)4與PdCl2(dppf)，其它的還有Pd(PPh3)2Cl2和NiCl2(dppf) 等等。其他的配體還有：XPhos，SPhos，AsPh3、n-Bu3P、(MeO)3P，以及雙齒配體Ph2P(CH2)2PPh2(dppe)、Ph2P(CH2)3PPh2(dppp)等。（以上的所有Pd配體都是厭氧的，因此反應(yīng)必須在氮氣，氬氣等惰性氣體下反應(yīng)）。有些反應(yīng)還需要另外一些高催化活性的配體的參與，它們具有的共性就是電富性較強和空間位阻大。這是因為電富性較強的配體是有利于氧化加成反應(yīng)；空間位阻大的配體有利于還原消除。開發(fā)高效價廉的新催化劑和配體是一個研究的方向, 近年來有一些高活性的催化劑也得到廣泛應(yīng)用，如Pd(dtbpf)Cl2（基本上可以代替常用的Pd(dppf)Cl2，而且活性更高）【】, Bedford鈀催化劑, Pd(tBu)3-G4等。

堿 Suzuki反應(yīng)中的堿也有很多選擇，最常用的是碳酸鉀，碳酸鈉，碳酸銫，磷酸鉀等。堿金屬碳酸鹽中，活性順序為：Cs2CO3 > K2CO3 > Na2CO3 > Li2CO3。而且，加入氟離子（F?）會與芳基硼酸形成氟硼酸鹽負(fù)離子，可以促進(jìn)硼酸鹽中間體與鈀中心的反應(yīng)。因此，氟化四丁基銨、氟化銫、氟化鉀等化合物都會使反應(yīng)速率加快，甚至可以代替反應(yīng)中使用的堿。

近期，Scott E. Denmark等人報道了，使用在有機溶劑中溶解性好的TMSOK做堿，Suzuki反應(yīng)可在無水的條件下均相進(jìn)行，反應(yīng)時間可短至5分鐘，而且反應(yīng)收率優(yōu)秀，可避免脫硼副產(chǎn)物。優(yōu)化后的具體條件為：Pd-P(t-Bu)?-G3(2 mol%)、TMSOK (1.4 eq.)、新戊基硼酸酯(1.2 eq.)、THF做溶劑，室溫反應(yīng)(ACS Catal. 2020, 10, 73 ? 80)。

有機硼 硼酸和硼酸酯是最常用的有機硼底物，但是有些反應(yīng)會發(fā)生脫硼副反應(yīng)。對于該問題，文獻(xiàn)報道可使用硼酸等價物氟硼酸鉀鹽、MIDA硼酸酯【】、硼酸三醇酯等現(xiàn)場緩慢釋放出硼酸來緩解，或者使用合適的配體或二次轉(zhuǎn)金屬試劑促使偶聯(lián)的反應(yīng)速率遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于脫硼的反應(yīng)速率，而更可靠的方法是使用無機堿參與的無水條件，徹底避免接觸到質(zhì)子源。但是無機堿在反應(yīng)體系中往往溶解性不佳，會帶來非均相反應(yīng)的其他問題?！尽?/p>

吡啶-2-硼酸非常溶于脫硼，James Z. Deng等人報道在普通Suzuki條件中加入1當(dāng)量CuCl能夠很好的提高缺電子雜芳基硼試劑的偶聯(lián)收率【Org. Lett. 2009, 11, 345?347】。

普通的芳鹵和芳基硼酸的Suzuki偶聯(lián) 這一類反應(yīng)是我們最常碰到的，所用的方法即為Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)的普通操作：在水的存在下，加入催化劑、堿和有機溶劑，加熱回流一段合理的時間完成反應(yīng)，但反應(yīng)體系必須全程嚴(yán)格控制在無氧的環(huán)境下。通常如果反應(yīng)可行的話，這種方法所得的產(chǎn)率也是較高的。堿的話多用K2CO3，也有K3PO4、 Na2CO3、CsF、Cs2CO3、t-Bu-Na等等,一般不用NaHCO3。堿的強度對大位阻的2,4,6-三甲基硼酸的偶聯(lián)反應(yīng)的影響次序是: Ba(OH)2>NaOH > K3PO4 > Na2CO3 >NaHCO3。但是, 用弱堿往往比用強堿反應(yīng)干凈一些，溶劑體系一般用toluene/ EtOH / H2O,也有CH3CN / H2O或dioxane / H2O。

大位阻芳基硼酸參與Suzuki偶聯(lián)反應(yīng) 芳基硼酸的立體位阻對Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)的影響比芳基鹵的立體位阻對Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)的影響大得多。當(dāng)芳基硼酸的鄰位是二取代物時, 反應(yīng)的速率很慢, 收率很低。加入強堿水溶液如NaOH或Ba(OH)2, 以甲苯和DME為溶劑對反應(yīng)有顯著的加速作用。堿的強度對2,4,6-三甲基硼酸的偶聯(lián)反應(yīng)的影響次序是: Ba(OH)2>NaOH > K3PO4 > Na2CO3 >NaHCO3。但是, 用弱堿往往比用強堿反應(yīng)干凈一些。2011年， 中科院上海有機化學(xué)研究所湯文軍教授利用聯(lián)芳基低位芳香環(huán)為9-蒽基的DHBOP配體——AntPhos高效完成了一系列大位阻芳香硼酸（酯）與鹵代芳香烴的Suzuki-Miyaura偶聯(lián)，其中不乏兩種反應(yīng)物的芳基均為鄰位雙取代的情況，活性低的氯代芳香烴、貧電子的芳香硼酸（酯）也能順利參與反應(yīng)，另外烷基硼酸的Suzuki-Miyaura偶聯(lián)也可以順利進(jìn)行【Chem. Eur. J. 2013, 19, 2261；Org. Chem. Front. 2014, 1, 225】。

含敏感功能團(tuán)的芳基硼酸（酯）參與Suzuki偶聯(lián)反應(yīng) 2-醛基苯硼酸和2-碘甲苯在Na2CO3水溶液和DME中80℃反應(yīng), 目標(biāo)化合物的收率只有39%.提高收率的一個方法是: 使用相應(yīng)的芳基硼酸酯代替芳基硼酸, 以無水K3PO4為堿, 用DMF作溶劑, 收率可以提高到89%. 如果芳基硼酸或芳鹵本身帶有其它對水敏感的集團(tuán)，如易水解的酯基（尤其是甲酯，乙酯活性還低些）、氰基等等，這時也可以應(yīng)用這種方法，實驗證明在無水的情況下，即使堿不溶解，很多的底物也可以進(jìn)行Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)。如果底物既帶著酯基又只能在有水存在下才能反應(yīng)的，怎么辦？方法之一：加入痕量的水, 如果底物本身含有甲酯就不能在toluene/EtOH/H2O里反應(yīng)了，因為會發(fā)生酯交換反應(yīng)，但只要把其中的EtOH換成MeOH即可解決這個問題。方法之二：先得到羧酸產(chǎn)物然后再酯化。

烷基硼酸參與Suzuki偶聯(lián)反應(yīng) 對于芳基鹵和甲基硼酸(酯)參與的Suzuki反應(yīng), 收率一般都很低。一個改進(jìn)的方法是用劇毒的TlOH或Tl2CO3作堿, Suzuki反應(yīng)的收率有提高。近來有報道用甲基三氟硼酸鉀代替甲基硼酸, 取得了較好的結(jié)果。這種方法突出的優(yōu)點是試劑易于制備, 對空氣穩(wěn)定, 并且用于Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)一般可以得到較好的結(jié)果。

去年日本RIKEN生物系統(tǒng)動力學(xué)研究中心的Takashi Niwa和大阪大學(xué)的Yuta Uetake等研究者設(shè)計了一種配位飽和的陽離子有機鈀（II）中間體，成功地實現(xiàn)了Lewis酸介導(dǎo)的Suzuki-Miyaura交叉偶聯(lián)反應(yīng)。

【Nat. Catal., 2021, 4, 1080–1088】

反應(yīng)機理

Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)的催化循環(huán)過程通常認(rèn)為先是Pd(0)與鹵代芳烴發(fā)生氧化-加成反應(yīng)生成Pd(II)的絡(luò)合物 ，然后與活化的硼酸發(fā)生金屬轉(zhuǎn)移反應(yīng)生成Pd(II)的絡(luò)合物 ，最后進(jìn)行還原-消除而生成產(chǎn)物和Pd(0)。

在整個suzuki-coupling反應(yīng)循環(huán)中，Pd(0)與鹵代芳烴發(fā)生氧化-加成反應(yīng)生成Pd(II) 的絡(luò)合物這一步被認(rèn)為是起決定作用的步驟。底物鹵代芳烴中離去基團(tuán)的相對活性有如下特征：I - > Otf -> Br - >> Cl -。芳基和烯基上若帶有取代基，則吸電子基團(tuán)對氧化-加成的促進(jìn)作用要比給電子基團(tuán)強。在Pd(II)的絡(luò)合物的還原-消除得到偶聯(lián)產(chǎn)品的步驟中，相對的速率為：aryl–aryl> alkyl–aryl > n-propyl–n-propyl > ethyl–ethyl > methyl–methyl。

反應(yīng)實例

【Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 2002, 41, 512-515】

【Org. Lett.2000, 2, 2575-2578】

【J. Org. Chem.1999, 64, 23-27】

【J. Am. Chem. Soc.2004, 126, 10313-10318】

【J. Org. Chem.1994, 59, 7164–7168】

【Heterocycles1998, 48, 1887–1901】

【J. Am. Chem. Soc.2004, 126, 10313–10318】

【J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 3826–3827】

圖片來源：有機合成路線自繪

【 Org. Lett. 2011, 13, 3956–3959 】

【Org. Lett.2013, 15, 3950-3953】

【Science 2014, 345, 433】

【J. Am. Chem. Soc. 2017, 139, 9847】

2022年，賽諾菲集成藥物發(fā)現(xiàn)部門的 Elisabeth Speckmeier 和 Thomas C. Maier 提出了新型的氨基自由基轉(zhuǎn)移（ART）概念， 成功實現(xiàn)了光氧化還原 / 鎳雙催化下芳基鹵與烷基硼酸頻哪醇酯的 C(sp2)-C(sp3) 交叉偶聯(lián)。伯胺或仲胺產(chǎn)生的自由基能活化原本光化學(xué)惰性的硼酸頻哪醇酯，讓反應(yīng)在溫和、快速的條件下進(jìn)行且對空氣穩(wěn)定，同時展現(xiàn)出優(yōu)異的官能團(tuán)耐受性。通過 50 余個包含未保護(hù)醇、胺和羧酸的反應(yīng)實例證明，該方法可快速構(gòu)建有機合成和藥物化學(xué)中的重要骨架。此外，該反應(yīng)無需額外防護(hù)或流動反應(yīng)裝置，可實現(xiàn)克級規(guī)模放大，且放大過程中反應(yīng)效果不受顯著影響?！?/p>

J. Am. Chem. Soc.

相關(guān)文獻(xiàn)

1. (a) Miyaura, N.; Yamada, K.; Suzuki, A. Tetrahedron Lett. 1979, 36, 3437-3440. (b) Miyaura, N.; Suzuki, A. Chem. Commun. 1979, 866–867.

2. Tidwell, J. H.; Peat, A. J.; Buchwald, S. L. J. Org. Chem. 1994, 59, 7164–7168.

3. Miyaura, N.; Suzuki, A. Chem. Rev. 1995, 95, 2457-2483. (Review).

4. (a) Kawasaki, I.; Katsuma, H.; Nakayama, Y.; Yamashita, M.; Ohta, S. Heterocycles 1998, 48, 1887–1901. (b) Kawaski, I.; Yamashita, M.; Ohta, S. Chem. Pharm. Bull. 1996, 44, 1831–1839.

5. Suzuki, A. In Metal-catalyzed Cross-coupling Reactions; Diederich, F.; Stang, P. J., Eds.; Wiley-VCH: Weinhein, Germany, 1998, 49–97. (Review).

6. Stanforth, S. P. Tetrahedron 1998, 54, 263-303. (Review).

7. Zapf, A. Coupling of Aryl and Alkyl Halides with Organoboron Reagents (Suzuki Reaction). In Transition Metals for Organic Synthesis (2nd edn.); Beller, M.; Bolm, C. eds., 2004, 1, 211-229. Wiley-VCH: Weinheim, Germany. (Review).

8. Molander, G. A.; Dehmel, F. J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 10313–10318.

9. Coleman, R. S.; Lu, X.; Modolo, I. J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 3826–3827.

10. Wolfe, J. P.; Nakhla, J. S. Suzuki Coupling. In Name Reactions for Homologations-Part I; Li, J. J., Ed.; Wiley: Hoboken, NJ, 2009, pp 163-184. (Review).

11. Weimar, M.; Fuchter, M. J. Org. Biomol. Chem. 2013, 11, 31-34.

12. Ramgren, S.; Hie, L.; Ye, Y.; Garg, N. K. Org. Lett. 2013, 15, 3950-3953.

參考資料

一、Name Reactions （A Collection of Detailed Reaction Mechanisms）, Jie Jack Li, Suzuki–Miyaura coupling，page 593-594.

二、維基百科（鈴木反應(yīng)詞條）

三、藥明康德《經(jīng)典合成反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)操作》/Suzuki反應(yīng)劉德軍、武偉編著

四、Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis, László Kürti and BarbaraCzakó, Miyaura boration, page 296.

相關(guān)反應(yīng)