好消息，AI也可以幫科學(xué)家畫腦圖了！

近期，一個(gè)來自加州大學(xué)舊金山分校的神經(jīng)科學(xué)團(tuán)隊(duì)提出了一種新的機(jī)器學(xué)習(xí)算法——CellTransformer，僅花費(fèi)幾個(gè)小時(shí)就完成了對5只小鼠大腦圖譜的分類和繪制工作。

這五只小鼠大腦的基因數(shù)據(jù)中包含1040萬個(gè)細(xì)胞，每個(gè)細(xì)胞包含數(shù)百個(gè)基因。但通過這一創(chuàng)新性算法，研究團(tuán)隊(duì)不僅清晰地劃分出了小鼠大腦內(nèi)的已知區(qū)域，還繪制出了新的腦區(qū)

更夸張的是，這項(xiàng)技術(shù)很可能會(huì)進(jìn)一步應(yīng)用于人類

畫腦圖的最新黑科技：CellTransformer

大腦圖譜繪制是一門古老的學(xué)科，過去畫腦圖的方法相當(dāng)復(fù)雜，需要科學(xué)家用鉛筆在腦部圖像上畫線，連接不同區(qū)域。

2020年發(fā)布的艾倫小鼠腦通用坐標(biāo)框架（Allen Mouse Brain Common Coordinate Framework），就是采用這種方法畫出來的。

這幅腦圖基于1675只小鼠的腦部數(shù)據(jù)，涵蓋了1000多個(gè)不同的腦區(qū)，具有很高的價(jià)值。

但這類手工特征很強(qiáng)的圖譜也不可避免地存在一個(gè)問題：具有主觀性

賓夕法尼亞州立大學(xué)醫(yī)學(xué)院的神經(jīng)解剖學(xué)家金永洙（Yongsoo Kim）表示，當(dāng)他向資深專家請教如何畫腦圖時(shí)，對方往往只有一句話：“這都是我腦子里的。”

不過，今時(shí)不同往日。來自加州大學(xué)舊金山分校的Reza Abbasi-Asl和他的團(tuán)隊(duì)提出了一套名為CellTransformer的編碼器-解碼器架構(gòu)，僅花費(fèi)幾個(gè)小時(shí)便能完成這項(xiàng)工作。

CellTransformer的工作原理是這樣的：

隨機(jī)遮住一個(gè)細(xì)胞的身份和基因表達(dá)，讓模型根據(jù)鄰居細(xì)胞來預(yù)測它，預(yù)測錯(cuò)了就更新，重復(fù)幾百萬次。

具體來說，研究人員會(huì)先給每一個(gè)細(xì)胞劃定一個(gè)“鄰域”——以它為中心，在一定微米距離內(nèi)的所有細(xì)胞，都會(huì)被納入觀察范圍。這樣模型在同一時(shí)間里，既能看到細(xì)胞之間的空間結(jié)構(gòu)，又能看到它們在分子層面的差異。

在這個(gè)鄰域里，每一個(gè)細(xì)胞都會(huì)被當(dāng)作一個(gè)token，就像語言模型里的一個(gè)詞。

CellTransformer使用Transformer的自注意力機(jī)制，讓這些細(xì)胞彼此“交流”：模型會(huì)自動(dòng)學(xué)習(xí)，哪些細(xì)胞之間的關(guān)系更重要，哪些鄰居對當(dāng)前細(xì)胞的影響更大。

訓(xùn)練時(shí)，研究人員采用一種非常巧妙的自監(jiān)督方式。模型會(huì)隨機(jī)選中一個(gè)細(xì)胞，把它的基因表達(dá)信息“遮住”，只保留它的細(xì)胞類型標(biāo)簽，然后讓模型根據(jù)周圍鄰居的情況，去預(yù)測這個(gè)細(xì)胞原本應(yīng)該表達(dá)哪些基因。

在內(nèi)部結(jié)構(gòu)上是這樣的：

通過多層Transformer編碼器架構(gòu)，模型會(huì)讓鄰域內(nèi)所有細(xì)胞的信息充分交互。

隨后，它會(huì)把這些細(xì)胞的表示通過一個(gè)學(xué)習(xí)得到的池化操作壓縮成一個(gè)向量，用來代表整個(gè)鄰域的“組織環(huán)境”。

接下來，模型再結(jié)合被遮住細(xì)胞的類型信息，通過一個(gè)較淺的解碼器，反推出該細(xì)胞的基因表達(dá)分布。

最后，研究人員為每一個(gè)細(xì)胞提取一個(gè)“鄰域表示向量”，把所有細(xì)胞、所有切片的這些向量拼接在一起，再用k-means等聚類方法進(jìn)行分析，腦區(qū)就會(huì)“自己浮現(xiàn)出來”。

已知的功能區(qū)會(huì)自然對齊，而在一些區(qū)域中，模型還會(huì)進(jìn)一步拆分出更精細(xì)的亞區(qū)，甚至發(fā)現(xiàn)過去從未被系統(tǒng)標(biāo)注過的新腦區(qū)

結(jié)果有多強(qiáng)？

為了驗(yàn)證CellTransformer的有效性，研究團(tuán)隊(duì)在ABC-WMB數(shù)據(jù)集上進(jìn)行了系統(tǒng)評估，數(shù)據(jù)集包含5只小鼠的腦組織數(shù)據(jù)。

其中一只小鼠由艾倫腦科學(xué)研究所使用包含500個(gè)基因的MERFISH panel 進(jìn)行處理，并采集了53個(gè)冠狀切片；其余四只小鼠的數(shù)據(jù)來自艾倫小鼠腦通用坐標(biāo)框架的研究，并使用包含1129個(gè)基因的panel進(jìn)行采集。

首先，效率太高了。CellTransformer在數(shù)小時(shí)內(nèi)完成了對5只小鼠、1040萬個(gè)細(xì)胞的空間組織建模，這是傳統(tǒng)方法在時(shí)間和規(guī)模上都無法企及的。

其次，準(zhǔn)確對齊已知的腦結(jié)構(gòu)分區(qū)。CellTransformer能夠在小鼠大腦中定義25到1300個(gè)神經(jīng)區(qū)域，并且在完全不使用腦區(qū)標(biāo)簽的情況下，高度對齊已知的解剖結(jié)構(gòu)和功能分區(qū)。

由于CellTransformer利用其預(yù)測結(jié)果對細(xì)胞進(jìn)行分組，不會(huì)生成全新的腦圖，所以也不存在幻覺問題

研究團(tuán)隊(duì)重新采用了手繪的艾倫小鼠腦通用坐標(biāo)框架，將CellTransformer的輸出與其進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)兩者吻合良好，展現(xiàn)了相似的結(jié)構(gòu)，連皮層中的層級結(jié)構(gòu)也能做到一致。

上面這張圖中，左邊是CellTransformer繪制的小鼠腦圖，右邊是人類科學(xué)家利用艾倫小鼠通用坐標(biāo)框架繪制的小鼠腦圖。兩者都定位了大腦中1000多個(gè)細(xì)胞亞區(qū)，但AI發(fā)現(xiàn)得更多。

海馬體分區(qū)的識(shí)別中，CellTransformer在k=1300時(shí)識(shí)別出的空間域與過去相關(guān)研究定義的亞區(qū)邊界高度一致，包括背側(cè)下托的三層組織和前下托的背腹側(cè)組織。

而在上丘區(qū)域，CellTransformer也清晰識(shí)別了感覺層的帶狀層、淺灰層和視層，以及運(yùn)動(dòng)相關(guān)中間灰質(zhì)和白質(zhì)的亞區(qū)，并發(fā)現(xiàn)了與Benavidez等人通過投影映射確定的類似內(nèi)外側(cè)結(jié)構(gòu)。

第三，除了對齊已知的腦功能區(qū)，CellTransformer還能識(shí)別和繪制出新區(qū)域。即便是此前通用神經(jīng)科學(xué)方法所遺漏的區(qū)域，CellTransformer也不在話下。

紋狀體為例，它位于大腦中部附近，呈條紋狀，形狀略似C形。在小鼠腦圖譜中，紋狀體被稱為尾殼核

研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)調(diào)整不同的k值時(shí)，尾殼核會(huì)出現(xiàn)網(wǎng)格狀、交錯(cuò)的空間結(jié)構(gòu)，這與此前研究基于投射連接得到的Voronoi分區(qū)高度一致。

由此，CellTransormer還意外地回答了神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域一個(gè)被追問已久的問題：紋狀體已知參與運(yùn)動(dòng)、獎(jiǎng)賞和整體大腦管理。大腦的同一部分是如何執(zhí)行如此截然不同的任務(wù)的呢？

答案是：尾殼核并非一個(gè)單一的腦區(qū)。從圖譜中就可以看出，它實(shí)際上被細(xì)分為更小的區(qū)域，不過每個(gè)區(qū)域所對應(yīng)的功能還有待進(jìn)一步研究。

而腦干的中腦網(wǎng)狀核則是一個(gè)研究相對較少的區(qū)域，它負(fù)責(zé)啟動(dòng)運(yùn)動(dòng)。

CellTransformer在該區(qū)域識(shí)別出了4個(gè)新的腦區(qū)，每個(gè)腦區(qū)都具有特別豐富的細(xì)胞類型和特定的激活基因。

此外，一些此前分析中被定位在大腦其他區(qū)域的細(xì)胞類型，在這部分腦區(qū)也被發(fā)現(xiàn)了。

第四，這不是“小鼠特供算法”。CellTransformer能夠擴(kuò)展到多動(dòng)物、百萬細(xì)胞數(shù)據(jù)集

為了研究CellTransformer整合不同動(dòng)物樣本的能力，團(tuán)隊(duì)又基于另一個(gè)MERFISH數(shù)據(jù)集從頭開始訓(xùn)練了一個(gè)新模型。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)，CellTransformer在所有5只動(dòng)物（1個(gè)冠狀切片和4個(gè)矢狀切片）中均生成了一致的亞區(qū)，所識(shí)別的腦區(qū)在不同動(dòng)物之間高度一致，表明該方法能夠成功整合具有異質(zhì)性測量結(jié)果的動(dòng)物腦區(qū)

真正的大招還沒來：人腦

小鼠并不是實(shí)驗(yàn)的目的，這項(xiàng)算法最終的應(yīng)用目標(biāo)將指向——人類大腦

研究人員推測，小鼠和人類大腦的某些區(qū)域會(huì)高度匹配，而另一些區(qū)域則會(huì)存在差異。

不過遺憾的是，小鼠大腦約有1億個(gè)細(xì)胞，而人腦則有約個(gè)細(xì)胞，目前還無法從人腦中獲得足夠多的數(shù)據(jù)來做出準(zhǔn)確的預(yù)測。

但研究團(tuán)隊(duì)對未來的方向也是相當(dāng)有信心。Abbasi-Asl認(rèn)為，一旦獲得足夠的數(shù)據(jù)，CellTransformer將能夠應(yīng)對這一挑戰(zhàn)。

除了大腦之外，同樣的算法還可以用于其他器官——例如腎臟和病理組織，通過提供詳細(xì)細(xì)胞圖譜來幫助科學(xué)家做進(jìn)一步研究，如判斷健康腎臟和糖尿病腎臟的差異。

不過，以現(xiàn)在的技術(shù)發(fā)展速度……AI畫出人類腦圖，這一天應(yīng)該不遠(yuǎn)了吧？

[1]https://www.quantamagazine.org/fed-on-reams-of-cell-data-ai-maps-new-neighborhoods-in-the-brain-20260209/
[2]https://www.nature.com/articles/s41467-025-64259-4#MOESM1