引言

BBB的存在是為了防止血液中的物質(zhì)泄漏到大腦中，同時(shí)它也是一個(gè)重要的動(dòng)態(tài)界面，調(diào)節(jié)大腦與血液之間具有營養(yǎng)、穩(wěn)態(tài)和通訊功能的物質(zhì)交換。這一界面的復(fù)雜性導(dǎo)致了眾多功能失效的機(jī)會(huì)，從而引發(fā)BBB功能障礙。BBB功能障礙已被認(rèn)為是多種看似無關(guān)疾病的主要誘因，包括阿爾茨海默病、肥胖、慢性疼痛、創(chuàng)傷性腦損傷和多發(fā)性硬化癥。BBB與大腦之間的功能相互依存意味著促進(jìn)BBB健康的擾動(dòng)也能促進(jìn)大腦健康，而導(dǎo)致BBB功能障礙的應(yīng)激則可能導(dǎo)致腦部病理。簡(jiǎn)而言之，BBB功能障礙可導(dǎo)致腦功能障礙，這使得BBB成為一個(gè)關(guān)鍵但被忽視的治療靶點(diǎn)。

BBB支持對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要的多種功能，因此功能障礙的機(jī)制眾多，干預(yù)的靶點(diǎn)也相應(yīng)多樣。許多機(jī)制在不同疾病和疾病亞型間是共享的，這為BBB修復(fù)的共同策略提供了潛力。

一、BBB的組成與功能

BBB的發(fā)現(xiàn)基于其防止物質(zhì)從血液泄漏到大腦的能力。BBB通過三種方式被修飾以防止此類泄漏：相鄰腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞之間存在緊密連接；窗孔的缺失；以及胞飲作用的顯著減少。這種物理屏障足以基本上阻止大蛋白質(zhì)及其緊密結(jié)合的物質(zhì)進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，并極大地限制小水溶性分子的進(jìn)入。

然而，大腦的某些區(qū)域并未完全消除細(xì)胞旁路運(yùn)輸，并允許少量物質(zhì)進(jìn)入。BBB的物理屏障得到了其他機(jī)制的補(bǔ)充。例如，BBB的酶活性進(jìn)一步限制了單胺類物質(zhì)穿過BBB的能力。位于BBB和血-腦脊液屏障的許多CNS-to-blood外排系統(tǒng)限制了許多外源性物質(zhì)以及內(nèi)源性物質(zhì)（包括腦啡肽、內(nèi)啡肽和淀粉樣蛋白-β肽）的腦內(nèi)滯留。

血腦屏障轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的營養(yǎng)和代謝生存至關(guān)重要。經(jīng)典轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白包括葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1和大氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1。BBB還具有流入和流出鉀的泵，其米氏常數(shù)對(duì)齊，以緊密控制腦間質(zhì)液中的鉀水平。在受體介導(dǎo)的轉(zhuǎn)胞吞作用中，配體與其同源受體結(jié)合，啟動(dòng)內(nèi)吞作用，通過膜融合轉(zhuǎn)移至基底外側(cè)膜并釋放配體。轉(zhuǎn)鐵蛋白、胰島素和瘦素等分子通過此機(jī)制進(jìn)入大腦。

脂溶性物質(zhì)通過擴(kuò)散穿過構(gòu)成BBB的細(xì)胞膜進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)。吸附介導(dǎo)的轉(zhuǎn)胞吞作用是帶正電物質(zhì)與帶負(fù)電的細(xì)胞膜啟動(dòng)內(nèi)吞和囊泡運(yùn)輸至基底外側(cè)膜的過程。細(xì)胞穿透肽、凝集素以及某些病毒和細(xì)菌可能使用吸附性轉(zhuǎn)胞吞作用穿過BBB。

囊泡轉(zhuǎn)胞吞作用可由各種內(nèi)吞攝取機(jī)制啟動(dòng)。網(wǎng)格蛋白、小窩蛋白和網(wǎng)格蛋白非依賴/發(fā)動(dòng)蛋白非依賴的內(nèi)吞作用是轉(zhuǎn)胞吞作用的已確定介質(zhì)。

健康的BBB限制外周免疫細(xì)胞進(jìn)入大腦。大腦的免疫監(jiān)視涉及循環(huán)免疫細(xì)胞穿過BBB和脈絡(luò)叢遷移到包括靜脈周圍和蛛網(wǎng)膜下腔在內(nèi)的區(qū)域。在炎癥條件下，增加的免疫細(xì)胞可通過跨內(nèi)皮遷移（一種高度整合的過程，涉及細(xì)胞旁路或跨細(xì)胞運(yùn)輸）穿過屏障。

腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌多種分子，包括一氧化氮、前列腺素和細(xì)胞因子。這種分泌可以是組成性的或誘導(dǎo)性的。在誘導(dǎo)性分泌的情況下，刺激可以發(fā)生在分泌側(cè)（即BBB的CNS側(cè)或血液側(cè)）或?qū)?cè)。BBB一側(cè)的刺激導(dǎo)致對(duì)側(cè)分泌是腦-體相互作用的一種類型。

基底膜和糖萼這兩個(gè)細(xì)胞外成分在調(diào)節(jié)BBB運(yùn)輸中發(fā)揮重要作用?；啄槟X微血管內(nèi)皮細(xì)胞和BBB的支持細(xì)胞提供結(jié)構(gòu)支持，通過粘附受體促進(jìn)細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)，調(diào)節(jié)可溶性因子的濃度，并作為運(yùn)輸?shù)念~外屏障。在健康人腦中，毛細(xì)血管基底膜厚約200納米，主要由IV型膠原/層粘連蛋白網(wǎng)絡(luò)以及多功能糖蛋白巢蛋白和蛋白聚糖基底膜蛋白聚糖和集聚蛋白組成。超微結(jié)構(gòu)研究報(bào)告了在嚙齒動(dòng)物模型和人類中，衰老和各種疾病狀態(tài)下基底膜厚度增加。

糖萼是一種凝膠狀層，由蛋白聚糖、糖蛋白和糖脂組成，從細(xì)胞膜延伸到管腔，具有多種功能，包括機(jī)械感應(yīng)和調(diào)節(jié)分子及細(xì)胞對(duì)細(xì)胞表面和細(xì)胞表面受體的接觸。超微結(jié)構(gòu)研究表明，小鼠大腦中的糖萼厚300-500納米，覆蓋約40%的毛細(xì)血管。在小鼠模型中，衰老導(dǎo)致糖萼厚度和覆蓋度減少，以及腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞中與粘蛋白型O-聚糖生物合成相關(guān)的基因下調(diào)。趨化因子穿過BBB的運(yùn)輸也依賴于與糖萼的相互作用。

BBB是一個(gè)動(dòng)態(tài)結(jié)構(gòu)，隨著其環(huán)境和大腦需求的變化而改變和適應(yīng)。在穩(wěn)態(tài)條件下，腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞的更新非常少，腦血管結(jié)構(gòu)基本上是靜態(tài)的。然而，由于環(huán)境因素、疾病、衰老或創(chuàng)傷引起的大腦微環(huán)境變化可導(dǎo)致腦血管結(jié)構(gòu)改變。BBB能夠適應(yīng)大腦不斷變化的需求，因?yàn)樗c大腦中的其他細(xì)胞（包括星形膠質(zhì)細(xì)胞、周細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞）不斷進(jìn)行通信。由于大腦的高代謝需求，所有細(xì)胞都靠近毛細(xì)血管，這導(dǎo)致了較短的通信擴(kuò)散距離。這意味著BBB的失調(diào)可能影響大腦中的任何細(xì)胞，也意味著任何患病的腦細(xì)胞都有可能影響B(tài)BB功能。循環(huán)免疫細(xì)胞也與BBB相互作用；實(shí)際上，任何能夠?qū)⒖扇苄砸蜃臃置诘窖褐械募?xì)胞都可以與BBB通信。這種通信的復(fù)雜性可能導(dǎo)致功能障礙，并成為治療靶點(diǎn)。神經(jīng)血管單元的概念承認(rèn)了BBB與中樞神經(jīng)系統(tǒng)其他細(xì)胞之間的高度相互作用。最近認(rèn)識(shí)到腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄組沿動(dòng)靜脈軸變化，因此提出了“神經(jīng)血管復(fù)合體”一詞，以考慮沿動(dòng)靜脈軸的節(jié)段性多樣功能模塊。

二、BBB功能障礙的機(jī)制與原因

BBB功能障礙可被定義為任何可誘發(fā)大腦病理變化的BBB功能獲得或喪失?？傮w而言，功能障礙可導(dǎo)致細(xì)胞旁通透性改變、營養(yǎng)物質(zhì)和其他必需分子的運(yùn)輸改變、免疫細(xì)胞運(yùn)輸改變、病原體進(jìn)入以及腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞和/或支持細(xì)胞喪失，最終導(dǎo)致神經(jīng)炎癥、氧化應(yīng)激和神經(jīng)毒性。功能障礙的機(jī)制可能特定于大腦區(qū)域或動(dòng)靜脈軸上的位置。

細(xì)胞旁通透性增加是BBB功能障礙的一個(gè)例子。由包括claudin 5在內(nèi)的蛋白質(zhì)形成的緊密連接在細(xì)胞-細(xì)胞連接處形成多個(gè)“固定”點(diǎn)，有效地限制了細(xì)胞旁通透性。緊密連接蛋白的下調(diào)或其細(xì)胞-細(xì)胞連接處的錯(cuò)誤定位允許血漿成分和水進(jìn)入大腦，并與局灶性滲漏和免疫細(xì)胞運(yùn)輸增加相關(guān)。在人類大腦中，釓造影劑滲漏圖顯示了在衰老和許多疾病狀態(tài)下分子通透性增加的位置。水的進(jìn)入也可導(dǎo)致血管源性水腫，從而引起腦間質(zhì)液體積和顱內(nèi)壓增加。腦血管系統(tǒng)中腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞的損耗增加了血液-大腦滲漏、微出血和出血的風(fēng)險(xiǎn)。

導(dǎo)致BBB功能障礙的原因可分為幾類。BBB的物理應(yīng)激包括狹窄/閉塞、高血壓、低灌注和創(chuàng)傷性腦損傷。內(nèi)源性外周應(yīng)激包括外周炎癥、2型糖尿病中的高血糖、肥胖或高甘油三酯血癥引起的胰島素運(yùn)輸功能障礙、高脂血癥，或如楓糖尿癥中的飽和流入轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。內(nèi)源性中樞神經(jīng)系統(tǒng)應(yīng)激包括無菌性神經(jīng)炎癥，其可抑制如LRP1等外排轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，并允許如Aβ等神經(jīng)毒性物質(zhì)積累。病原性應(yīng)激包括被細(xì)菌、病毒或真菌入侵的腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞。遺傳突變引起的應(yīng)激可大致分為細(xì)胞自主性或非細(xì)胞自主性，包括BBB甲狀腺激素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白單羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白8的缺失。與年齡相關(guān)的應(yīng)激包括血漿蛋白組成的變化和細(xì)胞衰老。心理社會(huì)應(yīng)激或慢性炎性疼痛可破壞不同大腦區(qū)域的BBB或改變外排轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。熱射病和高原病可引起B(yǎng)BB功能障礙。與梗死或缺血性中風(fēng)相關(guān)的缺氧可導(dǎo)致區(qū)域性BBB功能障礙和血管性癡呆。

健康的BBB的正常生理功能也可能促成疾病。例如，在苯丙酮尿癥中，血液中過量氨基酸的正常運(yùn)輸可導(dǎo)致大腦中苯丙氨酸過量。高血苯丙氨酸水平也可阻止其他大中性氨基酸穿過BBB，導(dǎo)致這些氨基酸及其衍生的神經(jīng)遞質(zhì)缺乏。

總之，作用于BBB的應(yīng)激數(shù)量眾多，BBB功能多樣，BBB相互作用的復(fù)雜性導(dǎo)致了廣泛的功能障礙機(jī)制。這些功能障礙可導(dǎo)致疾病，并為針對(duì)BBB的治療干預(yù)提供機(jī)會(huì)。

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三、BBB修復(fù)與再生的策略

BBB修復(fù)與再生的策略大致可分為藥理學(xué)或非藥理學(xué)干預(yù)。用于BBB修復(fù)的藥物療法涵蓋廣泛范圍，包括靶向與BBB維持相關(guān)的信號(hào)通路、使用抗炎和免疫抑制藥物、使用抗氧化劑以及其他方法。除了傳統(tǒng)藥物療法，飲食、細(xì)胞療法和基因療法也具有BBB修復(fù)的潛力。這些不同的策略分為兩種通用方法：靶向功能障礙機(jī)制或靶向誘導(dǎo)功能障礙機(jī)制的應(yīng)激。

1. 靶向BBB發(fā)育和維持的信號(hào)通路

對(duì)動(dòng)物模型中BBB發(fā)育的研究已識(shí)別出對(duì)血管形成、血管成熟、屏障特性誘導(dǎo)和大腦穩(wěn)態(tài)維持至關(guān)重要的各種信號(hào)通路。調(diào)節(jié)這些通路取決于激活的下游信號(hào)級(jí)聯(lián)、它們對(duì)細(xì)胞功能的影響以及它們的大腦特異性等因素。

WNT7A/B (WNT/β-連環(huán)蛋白信號(hào))：WNT/β-連環(huán)蛋白信號(hào)通過血管生成和屏障形成對(duì)BBB成熟非常重要。WNT/CTNNB1信號(hào)通過上調(diào)緊密連接和抑制轉(zhuǎn)胞吞作用來降低細(xì)胞旁通透性，并增加包括GLUT1在內(nèi)的溶質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的表達(dá)。一種誘導(dǎo)大腦特異性WNT/CTNNB1信號(hào)的方法是通過工程化WNT7A配體選擇性激活Gpr124/RECK。

音猬因子信號(hào)：音猬因子由星形膠質(zhì)細(xì)胞分泌，與腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞膜上的PTCH1結(jié)合，啟動(dòng)下游SMO信號(hào)。SHH信號(hào)促進(jìn)屏障功能并具有內(nèi)源性抗炎作用。

Netrin 1信號(hào)：NTN1激活UNC5B被認(rèn)為通過激活WNT/CTNNB1信號(hào)對(duì)BBB維持非常重要。循環(huán)中的Netrin 1可能在炎癥條件下促進(jìn)BBB屏障功能。

生長因子信號(hào)：生長因子可刺激細(xì)胞增殖和傷口愈合，因此在涉及腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞丟失或死亡的病理中具有相關(guān)性。例如，在匯合的干細(xì)胞源性腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞單層中，TGFBR抑制劑Repsox增加了跨內(nèi)皮電阻，降低了細(xì)胞旁通透性，并防止了VEGFA誘導(dǎo)的破壞。

2. 抗炎藥和免疫抑制劑

多種炎癥通路可導(dǎo)致BBB功能障礙。治療策略包括糖皮質(zhì)激素、中和促炎細(xì)胞因子（如TNF）的抑制劑以及靶向淋巴細(xì)胞的藥物。

類固醇：糖皮質(zhì)激素是調(diào)節(jié)體內(nèi)各種過程的類固醇激素，也是強(qiáng)大的抗炎介質(zhì)。在腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞中，糖皮質(zhì)激素如地塞米胺抑制促炎趨化因子和細(xì)胞因子的產(chǎn)生，并下調(diào)粘附分子，導(dǎo)致白細(xì)胞跨內(nèi)皮遷移減少。高劑量糖皮質(zhì)激素廣泛用于緩解復(fù)發(fā)/緩解型多發(fā)性硬化癥的炎癥和癥狀，并減輕與腦創(chuàng)傷、出血和繼發(fā)性缺血性損傷相關(guān)的血管源性水腫。

TNF抑制劑：TNF是炎癥的標(biāo)志，主要由單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生。TNF與BBB破壞、BBB轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白改變和免疫細(xì)胞運(yùn)輸增加相關(guān)。TNF抑制劑廣泛用于治療免疫介導(dǎo)的炎癥性疾病。

靶向淋巴細(xì)胞：減少與適應(yīng)性免疫反應(yīng)相關(guān)的炎癥的間接策略是減少免疫細(xì)胞募集和進(jìn)入大腦。一種策略是使用靶向白細(xì)胞標(biāo)志物的抗體來消耗循環(huán)中的免疫細(xì)胞群。另一種策略是靶向白細(xì)胞粘附分子以抑制其與腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞上結(jié)合受體的結(jié)合，從而減少進(jìn)入大腦的跨內(nèi)皮遷移和炎癥。

免疫抑制劑：免疫抑制藥物如環(huán)孢素、他克莫司、西羅莫司和依維莫司，結(jié)合親環(huán)蛋白和FK506結(jié)合蛋白形成親免素復(fù)合物，抑制鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶或mTOR，最終抑制T細(xì)胞激活，從而減少免疫反應(yīng)。

3. 抗氧化劑

氧化應(yīng)激與廣泛的病理和疾病相關(guān)，包括中風(fēng)、動(dòng)脈粥樣硬化和阿爾茨海默病。大腦由于其高代謝活動(dòng)而特別容易受到氧化損傷，其中活性氧和活性氮主要由星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生。治療氧化應(yīng)激的主要靶點(diǎn)是超氧陰離子、過氧化氫和脂質(zhì)氫過氧化物。通用策略是抑制氧化劑產(chǎn)生或增加抗氧化酶及其底物的量以去除靶標(biāo)氧化劑。

4. 其他藥理學(xué)策略

自噬促進(jìn)劑：自噬是一種選擇性細(xì)胞清除途徑，涉及將細(xì)胞成分遞送至溶酶體進(jìn)行降解。受損的自噬與病理衰老和疾病相關(guān)。鑒于腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞具有高代謝活性，上調(diào)自噬可能是BBB修復(fù)的治療策略。

抗抑郁藥：心理社會(huì)應(yīng)激可誘導(dǎo)特定大腦區(qū)域的BBB功能障礙，因此治療可能有助于BBB修復(fù)。例如，抗抑郁藥丙咪嗪在應(yīng)激雄性小鼠的伏隔核和海馬體中挽救了滲漏的大腦。

5. 非藥理學(xué)策略

飲食：飲食從幾個(gè)角度來看對(duì)BBB健康都很重要。例如，高脂肪和高膽固醇飲食與海馬體中BBB通透性增加相關(guān)。多種膳食補(bǔ)充劑，尤其是植物化學(xué)物質(zhì)，已被探索其減少氧化應(yīng)激和慢性炎癥的能力。在輕度認(rèn)知障礙患者中，口服維生素B12/B6降低了腦脊液中tau蛋白與白蛋白的比率，意味著屏障功能改善。

細(xì)胞療法：細(xì)胞療法在腦部和腦血管疾病治療中受到的關(guān)注遠(yuǎn)少于藥物療法。干細(xì)胞的治療潛力主要基于其分化能力和/或分泌組。在體外，iPS細(xì)胞已分化為神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細(xì)胞的亞型，以及腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞、周細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞。在神經(jīng)炎癥性腦脫髓鞘疾病腦腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良中，同種異體造血干細(xì)胞療法是一種已確立的治療方法。在多發(fā)性硬化癥EAE小鼠模型中，間充質(zhì)干細(xì)胞注射降低了疾病嚴(yán)重程度、BBB破壞、IgG滲漏、炎性細(xì)胞因子產(chǎn)生和免疫細(xì)胞浸潤。

基因療法：基于基因遞送的BBB修復(fù)策略包括糾正缺陷基因、重編程細(xì)胞以調(diào)節(jié)與功能障礙相關(guān)的信號(hào)通路，或基因工程細(xì)胞以產(chǎn)生治療性蛋白質(zhì)。靶向腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞在概念上很簡(jiǎn)單，因?yàn)樗恍枰獜难h(huán)中攝取，而靶向神經(jīng)血管單元的其他細(xì)胞則需要穿過BBB運(yùn)輸?；蜻f送通常依賴于病毒載體或脂質(zhì)納米顆粒。例如，工程化AAV-BR1成功轉(zhuǎn)導(dǎo)了小鼠大腦中的腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞。AAV遞送工程化Wnt配體在小鼠膠質(zhì)母細(xì)胞瘤和中風(fēng)模型中恢復(fù)了屏障功能。

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結(jié)語

BBB功能障礙是許多腦部疾病的標(biāo)志，包括神經(jīng)退行性疾病、中風(fēng)、創(chuàng)傷性腦損傷、糖尿病、肥胖等，因此BBB是修復(fù)和再生的重要靶點(diǎn)。許多腦部疾病（例如阿爾茨海默病和中風(fēng)）是異質(zhì)性的，具有廣泛病因亞型，源于多種風(fēng)險(xiǎn)因素，其中許多風(fēng)險(xiǎn)因素直接或間接與作用于BBB的應(yīng)激相關(guān)，這些應(yīng)激可導(dǎo)致不同的BBB功能障礙機(jī)制。許多風(fēng)險(xiǎn)因素在不同腦部疾病中是共享的，這表明BBB修復(fù)策略在不同疾病亞型之間可能存在共同點(diǎn)。

BBB修復(fù)的策略可以大致分為藥理學(xué)或非藥理學(xué)干預(yù)。藥理學(xué)方法包括靶向信號(hào)通路、抗炎藥、免疫抑制劑、抗氧化劑、自噬促進(jìn)劑和抗抑郁藥。非藥理學(xué)方法包括飲食、細(xì)胞療法和基因療法。這些策略可以針對(duì)功能障礙機(jī)制或誘導(dǎo)功能障礙機(jī)制的應(yīng)激。

在疾病背景下，BBB修復(fù)已被研究用于多種情況，包括外周炎癥、慢性疼痛、創(chuàng)傷性腦損傷、2型糖尿病和中風(fēng)。針對(duì)這些疾病的治療策略包括使用抗炎藥、抗氧化劑、生長因子和其他藥物。

總之，BBB修復(fù)是一個(gè)重要的治療策略，對(duì)于維持大腦健康和功能至關(guān)重要。通過針對(duì)BBB功能障礙的機(jī)制和應(yīng)激，可以開發(fā)出有效的治療方法，以改善各種腦部疾病的預(yù)后。未來的研究應(yīng)繼續(xù)探索BBB修復(fù)的新策略，并評(píng)估其在臨床實(shí)踐中的有效性和安全性。

參考資料：

Strategies for blood-brain barrier rejuvenation and repair. Nat Rev Drug Discov. 2026 Jan 28.

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