在大腦衰老和神經(jīng)退行性疾病的研究中，一種常見的提問方式是：是哪一種蛋白出了問題？

對這個問題的解答推動了很多重要的發(fā)現(xiàn)，比如β淀粉樣蛋白（Aβ）和Tau蛋白的研究。但也在無形中掩蓋了另一個也許更關鍵的維度：衰老首先改變的，或許并不是“哪種蛋白”，而是蛋白更新這個過程本身。

而當目光不再糾結(jié)于單個蛋白，那些更基礎、卻更難回答的問題就浮現(xiàn)了出來[1]。

蛋白穩(wěn)態(tài)系統(tǒng)中的“時間戳”

在面對這些問題之前，我們要先了解神經(jīng)元面臨的特殊處境。

與皮膚或血液細胞不同，絕大多數(shù)成熟的神經(jīng)元是“終身不分裂（Post-mitotic）”的細胞。這意味著，它們無法通過細胞分裂來稀釋細胞內(nèi)的代謝廢物或受損蛋白。于是為了維持長達數(shù)十年的功能，神經(jīng)元必須依賴一套極高效率的蛋白穩(wěn)態(tài)（Proteostasis）系統(tǒng)——即一邊快速合成新蛋白，一邊精準清除舊蛋白。

圖注：蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)網(wǎng)絡[2]

可以說，這種蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)的動態(tài)平衡，是神經(jīng)元生存和維持功能的底線。

然而，衰老無情地打破了這種平衡：隨著年齡增長，錯誤折疊的蛋白質(zhì)無法被及時清除，它們的累積，成為神經(jīng)退行性疾病的重要病理基礎。

把目光聚集到這個過程，擺在我們面前的就是三個“直擊靈魂”的問題：

? 是誰出了問題：有哪些蛋白在衰老過程中發(fā)生了變化？

? 問題出現(xiàn)在哪里：這個失衡是普遍的，還是某個單獨的結(jié)構(gòu)或者突觸出了問題？

? 蛋白去了哪里：那些積壓下來的陳舊蛋白，是堆在了原地、還是被轉(zhuǎn)移或處理？

為了解答這些問題，斯坦福大學的研究團隊構(gòu)建了一套精密的標記系統(tǒng)——細胞特異性生物正交非天然氨基酸標記技術（Cell-specific BONCAT）。

圖注：該實驗流程圖

不必被這個很長的名字嚇到。簡單來說，科學家給某一個時刻神經(jīng)元生產(chǎn)的所有蛋白打上了一個“時間戳”。于是在之后的研究中，研究人員不僅可以在顯微鏡下看到它們，還能將這批蛋白單獨提取出來進行清點。這樣，我們就可以在復雜的腦環(huán)境中，對它們的“生老病死”進行一場精準的追蹤。

停滯的降解和堆積的廢墟

利用這一追蹤系統(tǒng)，研究團隊首先對比了不同月齡小鼠神經(jīng)元蛋白的命運。

結(jié)果驚人地直觀：衰老顯著減慢了神經(jīng)元蛋白的降解速度。年輕小鼠中，蛋白質(zhì)被快速地合成、使用、降解回收，而老年組的降解時間則幾乎翻了一倍。例如，原本使用壽命約為2天的蛋白，它在衰老的神經(jīng)元中可能會被迫滯留5天。

圖注：圖像展示了不同組小鼠神經(jīng)元蛋白質(zhì)的剩余比例，參考紅色輔助線，在青年組蛋白質(zhì)剩余50%時，老年組還有約70%，可見老年組蛋白質(zhì)的清理速度大幅下降

更壞的是，這種“遲滯”不是均勻分布的，在負責記憶的海馬體和負責感知的感覺皮層中，這種停滯尤為嚴重。這在分子層面解釋了為什么在衰老的過程中，我們最先丟失的往往是記憶和鮮活的感知。

進一步分析這些“滯留”的蛋白質(zhì)成分發(fā)現(xiàn)，突觸蛋白首當其沖。這些負責在神經(jīng)元之間傳遞電信號、維持神經(jīng)網(wǎng)絡連接的關鍵分子，由于無法及時更新而逐漸在細胞內(nèi)堆積。

就像堆積過久的垃圾會發(fā)臭一樣，這些滯留的陳舊蛋白會形成有害的聚集體。

圖注：綠色熒光為蛋白質(zhì)聚集體，可以在老年組的神經(jīng)元中看到大量熒光

研究人員在老年神經(jīng)元中分離出高達1726種形成不溶性聚集體的蛋白質(zhì)，并命名為“老年神經(jīng)元聚集組”。對比聚集組和前面的“更新變慢名單”，兩者有著極高的重合度。尤其是那些關鍵的突觸蛋白，大量變成了充斥在細胞內(nèi)的“不可回收垃圾”。

而在神經(jīng)元內(nèi)部如此不堪重負的情況下，這些滯留的“有毒庫存”，最終會流向哪里呢？

跨細胞的“接盤”

它們?nèi)ネ松窠?jīng)元的鄰居——小膠質(zhì)細胞。

雖然我們早就知道，小膠質(zhì)細胞通常扮演著“清潔工”的角色，負責清理死亡細胞的碎片。但在這項研究中，科學家卻觀察到了一個更為驚人的現(xiàn)象：在老年小鼠的小膠質(zhì)細胞中，檢測到了大量源自神經(jīng)元的蛋白質(zhì)。

圖注：綠色為小膠質(zhì)細胞，紅色是被BONCAT標記的神經(jīng)元蛋白，圖像展示了小膠質(zhì)細胞“吞噬”蛋白的過程

注意，在這里小膠質(zhì)細胞做的不是“收尸”的工作，而是在神經(jīng)元還活著但不堪重負時，就已經(jīng)介入“接手”了大量的蛋白。

仔細清點這些蛋白的名單，研究人員再次發(fā)現(xiàn)了一個意味深長的重合：小膠質(zhì)細胞接手的神經(jīng)元蛋白中，正包含了大量更新受阻、形成聚集體的突觸蛋白。

圖注：分析三份蛋白名單，發(fā)現(xiàn)了大量且顯著的重合

這足以說明，小膠質(zhì)細胞發(fā)動的這場清理，絕不是隨機的。

可這種機制既是救贖，也可能是詛咒。

一方面，小膠質(zhì)細胞試圖幫助不堪重負的神經(jīng)元清除有害的聚集體；但另一方面，它們同時消除了承載記憶連接的突觸本身。

我們知道，衰老的大腦常伴隨著顯著的突觸丟失，可今天的這篇《Nature》卻似乎在告訴我們，這是我們自己主動做出的“犧牲”。只是在衰老的大腦中，這種犧牲變得有些過于沉重了。

結(jié)語

神經(jīng)元為了生存，拼盡全力維持著蛋白的更新，卻敗給了時間的磨損；小膠質(zhì)細胞為了維護大腦環(huán)境的整節(jié)，主動吞噬鄰居積壓的廢棄物，卻無意間帶走了承載記憶的突觸。這種因果糾纏，向我們展現(xiàn)了“突觸丟失”和“認知衰退”背后的殘酷真相。

在這個故事里，似乎沒有絕對的反派。

但看見真相，往往是改變的開始。