胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）是一種高度侵襲性的惡性腫瘤，預(yù)后差，特別是存在肝轉(zhuǎn)移。代謝功能障礙相關(guān)的脂肪性肝病（MASLD），以前稱為非酒精性脂肪性肝�。∟AFLD），影響PDAC進(jìn)展和轉(zhuǎn)移的機(jī)制仍然知之甚少。

2026年1月16日，青島大學(xué)任賀及揚(yáng)州大學(xué)路國(guó)濤共同通訊在Signal Transduction and Targeted Therapy在線發(fā)表題為“Metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease accelerates pancreatic cancer progression and metastasis via the macrophage migration inhibitory factor-CD44 axis”的研究論文，該研究發(fā)現(xiàn)MIF-CD44軸作為一個(gè)有希望的治療靶點(diǎn)，并強(qiáng)調(diào)了對(duì)合并MASLD的PDAC患者進(jìn)行定制治療的重要性。

胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）是最致命的惡性腫瘤之一，其特點(diǎn)是晚期診斷，高轉(zhuǎn)移潛力和有限的治療選擇。盡管局部PDAC治療取得了進(jìn)展，但轉(zhuǎn)移病例的5年生存率仍然只有令人沮喪的3%。肝轉(zhuǎn)移是不良預(yù)后的關(guān)鍵決定因素，但肝臟微環(huán)境對(duì)PDAC進(jìn)展的影響尚不完全清楚。代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝病（MASLD），以前稱為非酒精性脂肪性肝病（NAFLD），已成為一種與癌癥風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)的重要合并癥，包括胃腸道惡性腫瘤。在過(guò)去的30年里，美國(guó)的MASLD患病率從25.3%上升到38.2%，與全球肥胖流行率相當(dāng)。大約50%接受胰腺癌手術(shù)的患者在術(shù)后12個(gè)月內(nèi)發(fā)生MASLD。

新出現(xiàn)的證據(jù)表明，MASLD誘導(dǎo)以免疫抑制、纖維化增加和腫瘤細(xì)胞行為改變?yōu)樘卣鞯拇倌[瘤微環(huán)境。這些變化可能是由肝臟分泌因子介導(dǎo)的，如MIF，一種在炎癥和癌癥進(jìn)展中發(fā)揮作用的多功能細(xì)胞因子。MIF通過(guò)與喉癌CD44受體的相互作用與轉(zhuǎn)移有關(guān)，CD44受體是癌癥干細(xì)胞的標(biāo)志物，可增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的粘附和遷移。近年來(lái)，基于肝細(xì)胞特異性Mif敲除小鼠模型的建立，研究表明，在MASLD和酒精性肝病（ALD）的進(jìn)展中，肝細(xì)胞是Mif的主要來(lái)源。

MASLD與PDAC相關(guān)并加速肝轉(zhuǎn)移（圖源自Signal Transduction and Targeted Therapy）

在MASLD的發(fā)展過(guò)程中，肝細(xì)胞分泌的MIF使自然殺傷T細(xì)胞向促炎和促纖維化I型表型極化；在ALD中，MIF是肝細(xì)胞對(duì)乙醇損傷反應(yīng)時(shí)釋放的重要危險(xiǎn)信號(hào)。此外，最近的研究強(qiáng)調(diào)了MIF在幾種癌癥類型中的促腫瘤作用。在胰腺癌中，胰腺癌細(xì)胞產(chǎn)生的外泌體MIF已被證明在肝轉(zhuǎn)移中起作用。缺乏MIF的外泌體不能促進(jìn)轉(zhuǎn)移前生態(tài)位的發(fā)展，這一觀察結(jié)果支持了這一觀點(diǎn)。最近，一種高效的小分子抑制劑IPG1576被開(kāi)發(fā)出來(lái)，靶向MIF的變異體酶活性，在原位胰腺癌模型中顯著抑制腫瘤生長(zhǎng)。鑒于MIF在MASLD和PDAC中的多重作用，研究人員假設(shè)MIF可能是介導(dǎo)脂肪肝轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵因素，也是一個(gè)有希望的治療靶點(diǎn)。

本研究探討了MASLD在培養(yǎng)有利于PDAC肝轉(zhuǎn)移的免疫抑制微環(huán)境中的作用，并確定巨噬細(xì)胞遷移抑制因子(MIF)-CD44軸是這一過(guò)程的關(guān)鍵中介。利用英國(guó)生物銀行（UK Biobank）的數(shù)據(jù)（450,754名參與者，中位隨訪14.5年），該研究觀察到MASLD人群PDAC的總體風(fēng)險(xiǎn)增加（HR: 3.48; 95% CI: 2.69-4.50; P < 0.0001）。臨床隊(duì)列證實(shí)了MASLD與肝轉(zhuǎn)移之間的強(qiáng)相關(guān)性（OR: 7.06; 95% CI: 4.62-10.78; P < 0.0001）。實(shí)驗(yàn)小鼠模型表明，MASLD增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的干性、免疫逃逸和轉(zhuǎn)移性肝組織的局灶黏附。

從機(jī)制上講，MASLD誘導(dǎo)的MIF分泌促進(jìn)了CD44陽(yáng)性PDAC細(xì)胞的遷移、干性和粘附。在臨床前模型中，以MIF為靶點(diǎn)，在基因或藥理學(xué)上使用MIF變異體酶抑制劑IPG1576可顯著減輕肝轉(zhuǎn)移�；颊邩颖镜尿�(yàn)證顯示，在MASLD相關(guān)的PDAC肝轉(zhuǎn)移中，肝臟MIF和CD44表達(dá)升高。這項(xiàng)研究強(qiáng)調(diào)了MIF-CD44軸作為一個(gè)有希望的治療靶點(diǎn)，并強(qiáng)調(diào)了對(duì)合并MASLD的PDAC患者進(jìn)行定制治療的重要性。

參考消息：

https://www.nature.com/articles/s41392-025-02562-8