肝細胞癌是當(dāng)前威脅人類健康最嚴(yán)重的惡性腫瘤之一，起病隱匿、進展迅速，很多患者確診時已處于中晚期。盡管手術(shù)、靶向治療和免疫治療不斷發(fā)展，但總體療效仍然有限，耐藥和毒副作用始終是難以回避的問題。如何在保證安全性的前提下，更有效地抑制腫瘤生長，成為肝癌治療領(lǐng)域亟待突破的關(guān)鍵。

近日，湖南省中醫(yī)藥研究院、湖南中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)學(xué)院等團隊在國際期刊

Phytomedicine

聯(lián)合用藥對肝癌細胞的抑制效應(yīng)

研究首先在多種肝癌細胞模型中評估了人參皂苷 Rh2 與木犀草素的聯(lián)合效應(yīng)。結(jié)果顯示，與單獨使用任一成分相比，兩者按特定比例聯(lián)合時，對肝癌細胞的生長抑制作用明顯增強。細胞活力檢測、克隆形成實驗和 DNA 合成分析均表明，這一組合可以顯著降低腫瘤細胞的增殖能力。同時，在遷移和侵襲實驗中，聯(lián)合處理顯著削弱了肝癌細胞的運動和穿膜能力，提示其不僅能抑制腫瘤生長，還可能阻斷腫瘤擴散。

誘導(dǎo)腫瘤細胞進入“衰老狀態(tài)”

進一步分析發(fā)現(xiàn)，這種抑制作用并非主要通過誘導(dǎo)細胞凋亡實現(xiàn)，而是促使腫瘤細胞進入一種穩(wěn)定的“衰老”狀態(tài)。衰老細胞不再分裂，卻依然存活，相當(dāng)于被按下了永久性的生長暫停鍵。實驗中，聯(lián)合處理后的肝癌細胞呈現(xiàn)出典型的衰老特征，包括細胞周期停滯、衰老相關(guān) β 半乳糖苷酶活性顯著升高，以及多種衰老標(biāo)志分子的上調(diào)。這一現(xiàn)象在不同遺傳背景的肝癌細胞中均可觀察到，顯示出較好的穩(wěn)定性和普適性。

氧化應(yīng)激介導(dǎo)的分子機制

在機制層面，研究團隊重點關(guān)注了腫瘤細胞應(yīng)對氧化應(yīng)激的能力。結(jié)果表明，人參皂苷 Rh2 與木犀草素聯(lián)合應(yīng)用后，可明顯抑制 Nrf2 和 HO-1 這一關(guān)鍵抗氧化防御通路。隨著抗氧化屏障被削弱，腫瘤細胞內(nèi)活性氧水平迅速升高，線粒體功能受到破壞，能量代謝紊亂。由此引發(fā)的氧化壓力進一步導(dǎo)致 DNA 損傷信號增強，γH2AX 明顯積累，最終激活 p53 和 p21 信號軸，推動腫瘤細胞進入衰老狀態(tài)。

這一分子鏈條在功能上形成了清晰的因果關(guān)系。研究人員使用 Nrf2 激活劑進行干預(yù)后，上述氧化應(yīng)激、DNA 損傷及衰老表型均被顯著逆轉(zhuǎn)，進一步證明了 Nrf2 HO-1 通路在該組合發(fā)揮作用中的核心地位。這也解釋了為何這一天然成分組合能夠有效突破腫瘤細胞依賴抗氧化系統(tǒng)維持生存的“保護傘”。

動物實驗驗證及臨床潛力

在動物實驗中，這一組合同樣表現(xiàn)出令人鼓舞的效果。裸鼠移植瘤模型結(jié)果顯示，聯(lián)合用藥能夠顯著抑制腫瘤生長，腫瘤體積和重量明顯下降。同時，小鼠體重保持穩(wěn)定，心、肝、脾、肺、腎等主要臟器的組織學(xué)檢查未發(fā)現(xiàn)明顯異常，提示其在體內(nèi)具有良好的生物安全性。

值得關(guān)注的是，該研究還發(fā)現(xiàn)，這一組合與臨床常用靶向藥物索拉非尼在抑制腫瘤生長方面具有協(xié)同潛力。通過削弱腫瘤細胞的抗氧化能力，使其更容易受到氧化應(yīng)激相關(guān)治療的打擊，有望為克服耐藥問題提供新的策略。

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0944711326000620

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