傳統(tǒng)藥物很難進(jìn)入大腦，因?yàn)橛醒X屏障阻擋?？茖W(xué)家發(fā)現(xiàn)，顱骨里有一種免疫細(xì)胞能快速跑到腦部。

2026年1月16日，清華大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)院張明君教授和首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院王伊龍教授在《Cell》雜志發(fā)表：Nanoparticles hijack calvarial immune cells for CNS drug delivery and stroke therapy，揭示了納米顆粒劫持顱骨免疫細(xì)胞，用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物遞送和卒中治療。

顱骨免疫細(xì)胞能夠快速抵達(dá)大腦，這一特性原則上為克服中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）疾病中藥物遞送的屏障提供了變革性的機(jī)遇。在此，作者利用載藥納米顆粒（NPs）“劫持”顱骨免疫細(xì)胞并借助其通過(guò)顱骨-腦膜微通道向中樞遷移的獨(dú)特機(jī)制，繞過(guò)血腦屏障（BBB），實(shí)現(xiàn)CNS靶向給藥。作者通過(guò)顱骨內(nèi)注射（ICO）在原位構(gòu)建載有納米顆粒的免疫細(xì)胞，驗(yàn)證了這些細(xì)胞在中樞神經(jīng)系統(tǒng)受到擾動(dòng)后能迅速遷移并將治療藥物精準(zhǔn)遞送至CNS病灶。與傳統(tǒng)給藥方式相比，該策略在臨床前卒中模型中顯著改善了短期和長(zhǎng)期預(yù)后。作者正在進(jìn)行的前瞻性臨床試驗(yàn)進(jìn)一步支持了ICO免疫通路在惡性卒中治療中的臨床轉(zhuǎn)化可行性。這些發(fā)現(xiàn)確立了基于顱骨的給藥途徑作為一種極具前景、可臨床轉(zhuǎn)化的CNS藥物遞送新范式，并凸顯了免疫細(xì)胞輔助運(yùn)輸在提升神經(jīng)系統(tǒng)疾病治療效果方面的潛在變革價(jià)值。

圖一 納米顆粒在體內(nèi)靶向顱骨髓系免疫細(xì)胞

顱骨骨髓富含具有遷移和吞噬能力的髓系免疫細(xì)胞（如單核細(xì)胞和中性粒細(xì)胞），它們可通過(guò)顱骨-腦膜微通道快速進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)。作者利用這一特性，通過(guò)ICO將白蛋白納米顆粒（NPs）直接遞送至顱骨骨髓，高效載入這些免疫細(xì)胞。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)顯示，2小時(shí)內(nèi)近50%的單核細(xì)胞和30%的中性粒細(xì)胞攝取NPs，且在神經(jīng)炎癥狀態(tài)下效率進(jìn)一步提升至70%以上。與靜脈給藥相比，ICO途徑幾乎不引起全身分布，顯著降低系統(tǒng)暴露，同時(shí)不影響細(xì)胞活性。該策略巧妙“劫持”顱骨免疫細(xì)胞作為藥物載體，繞過(guò)血腦屏障，為中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病提供了一種高效、安全、可臨床轉(zhuǎn)化的靶向遞送新路徑。

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圖二 載藥顱骨髓系細(xì)胞經(jīng)顱骨-腦膜通道遷移至中樞神經(jīng)系統(tǒng)邊界

研究證實(shí)，載有NPs的顱骨髓系免疫細(xì)胞可通過(guò)顱骨-腦膜免疫通道主動(dòng)遷移至CNS邊界。通過(guò)ICO后，免疫熒光和透射電鏡顯示，Gr1?髓系細(xì)胞在骨髓中高效攝取FITC標(biāo)記的NPs，并沿CD31?血管形成的顱骨微通道向腦膜方向遷移。在LPS誘導(dǎo)的神經(jīng)炎癥模型中，這種遷移顯著增強(qiáng)：微通道內(nèi)Gr1?細(xì)胞數(shù)量和分布比例明顯高于對(duì)照組，且絕大多數(shù)NP陽(yáng)性細(xì)胞與Gr1?信號(hào)共定位。這些載藥細(xì)胞主要經(jīng)血管周?chē)g隙進(jìn)入硬腦膜，在炎癥刺激下大量聚集于CNS邊界；偶有進(jìn)入血管腔，但系統(tǒng)性泄漏極少。該結(jié)果表明，顱骨髓系細(xì)胞能響應(yīng)腦內(nèi)擾動(dòng)，通過(guò)天然免疫通路將NPs精準(zhǔn)遞送至CNS，繞過(guò)血腦屏障。

圖三 治療性顱骨髓系免疫細(xì)胞可有效緩解急性缺血性卒中

作者開(kāi)發(fā)了一種新型中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物遞送策略：通過(guò)ICO將載有神經(jīng)保護(hù)肽的白蛋白納米顆粒遞送至顱骨髓系免疫細(xì)胞，利用其經(jīng)顱骨-腦膜微通道向腦部病灶遷移的天然能力，繞過(guò)血腦屏障實(shí)現(xiàn)靶向治療。

結(jié)果：

在缺血性卒中（MCAO）小鼠模型中，該方法僅使用靜脈給藥劑量的1/15，即可在24小時(shí)內(nèi)顯著縮小梗死體積、減輕腦水腫并改善神經(jīng)功能；更重要的是，其治療時(shí)間窗延長(zhǎng)至卒中后4.5小時(shí)（靜脈給藥在此時(shí)已無(wú)效）。長(zhǎng)期隨訪（28–35天）顯示，該策略持續(xù)抑制腦萎縮、保護(hù)白質(zhì)完整性，顯著提升認(rèn)知、運(yùn)動(dòng)功能及生存率。藥代動(dòng)力學(xué)證實(shí)，ICO-NPs在病灶側(cè)腦組織中藥物濃度更高且腦/外周器官分布比顯著優(yōu)于靜脈或游離藥物給藥，表明其高效靶向與低全身暴露。相比之下，游離NA1療效短暫，靜脈載藥NPs難以入腦。該研究證明，利用顱骨免疫細(xì)胞作為“活體載體”的ICO遞送系統(tǒng)，是一種高效、持久、可臨床轉(zhuǎn)化的CNS治療新途徑。

圖四 ICO給藥在mMCAI患者中的臨床可行性、安全性及探索性療效

為評(píng)估ICO給藥的臨床轉(zhuǎn)化潛力，作者開(kāi)展了首項(xiàng)人體試驗(yàn)，在20例惡性mMCAI患者中隨機(jī)比較標(biāo)準(zhǔn)藥物治療（BMT）與BMT聯(lián)合ICO注射神經(jīng)保護(hù)劑Y-3的可行性、安全性及初步療效。手術(shù)通過(guò)鉆開(kāi)顱骨外板將藥物注入板障，首次操作平均32分鐘，后續(xù)注射僅需22分鐘，術(shù)中精準(zhǔn)控制未損傷內(nèi)板，無(wú)藥物泄漏。

結(jié)果：

90天隨訪顯示，兩組安全性相當(dāng)：出血、死亡等不良事件無(wú)顯著差異，僅1例遲發(fā)性腦膜炎被判定與去骨瓣減壓相關(guān)，而非ICO本身。探索性療效分析表明，ICO組在第14天NIHSS評(píng)分改善更明顯，60%患者神經(jīng)功能顯著恢復(fù)（NIHSS降幅>4分），而B(niǎo)MT組僅10%；90天mRS評(píng)分雖未達(dá)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但呈積極趨勢(shì)。該研究首次證實(shí)ICO給藥在卒中患者中操作可行、安全可控，為這一繞過(guò)血腦屏障的新遞送策略邁向臨床應(yīng)用奠定了重要基礎(chǔ)。

本研究提出了一種極具前景的策略：通過(guò)“劫持”顱骨免疫細(xì)胞，利用其經(jīng)顱骨-腦膜免疫通路快速抵達(dá)CNS的天然能力，實(shí)現(xiàn)靶向藥物遞送并有效緩解卒中。盡管本研究聚焦于腦部藥物輸送，該平臺(tái)還可拓展至多種前沿應(yīng)用例如遞送功能性納米換能器以構(gòu)建新一代神經(jīng)接口，或輸送工程化免疫細(xì)胞（如CAR-T細(xì)胞）用于CNS免疫治療；未來(lái)甚至可整合閉環(huán)反饋系統(tǒng)，根據(jù)神經(jīng)或病理信號(hào)動(dòng)態(tài)調(diào)控藥物釋放，實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)、持續(xù)、按需的CNS治療。這一策略突破了血腦屏障的長(zhǎng)期限制，有望為各類(lèi)中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病開(kāi)辟全新的靶向遞送范式。

文章來(lái)源

https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.12.008

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