研究證實(shí)，飲食限制（Dietary restriction，DR，即減少熱量攝入但不導(dǎo)致?tīng)I(yíng)養(yǎng)不良）能延緩哺乳動(dòng)物腫瘤生長(zhǎng)，還可延緩年齡相關(guān)疾病（包括癌癥）。DR具有抗腫瘤潛力且可能與免疫相關(guān)，CD8+ T 細(xì)胞功能依賴代謝調(diào)控，但易在腫瘤微環(huán)境中耗竭，因此需明確DR是否通過(guò)代謝重編程調(diào)控CD8+ T 細(xì)胞命運(yùn)，揭示其抗腫瘤的免疫機(jī)制，為優(yōu)化癌癥治療策略提供理論基礎(chǔ)。

2025年12月，Nature Metabolism雜志刊登一篇研究，Dietary restriction reprograms CD8+ T cell fate to enhance anti-tumour immunity and immunotherapy responses，揭示飲食限制（DR）通過(guò)重編程CD8+ T 細(xì)胞命運(yùn)增強(qiáng)抗腫瘤免疫力及免疫治療響應(yīng)的機(jī)制。

首次，先了解下這項(xiàng)研究的核心結(jié)論：飲食限制通過(guò)升高酮體（尤其是β-羥基丁酸，βOHB），重編程腫瘤微環(huán)境中CD8+T細(xì)胞的代謝與功能，抑制腫瘤生長(zhǎng)并增強(qiáng)抗PD1免疫治療的效果，而T細(xì)胞內(nèi)在的酮體氧化是關(guān)鍵機(jī)制。然后，倒推回去看下作者研究過(guò)程中具體有哪些關(guān)鍵的發(fā)現(xiàn)。

1.DR抗腫瘤依賴CD8+ T 細(xì)胞。DR顯著增加腫瘤浸潤(rùn)C(jī)D8+效應(yīng) T 細(xì)胞（Teff，PD1低表達(dá)）比例，提升其顆粒酶B（GZMB）、干擾素-γ（IFNγ）等細(xì)胞毒性分子表達(dá)，同時(shí)減少終末耗竭 T 細(xì)胞（TexTerm）積累。另外，缺乏成熟 T 細(xì)胞的Rag2?/?小鼠、裸鼠或CD8+ T 細(xì)胞耗竭后，DR抗腫瘤效應(yīng)完全消失，證實(shí)CD8+ T 細(xì)胞是DR發(fā)揮作用的必需細(xì)胞。

2.酮體代謝是CD8+ T 細(xì)胞重編程的核心驅(qū)動(dòng)。DR使腫瘤中βOHB水平升高，βOHB為CD8+ T 細(xì)胞提供能量，增強(qiáng)線粒體膜電位和三羧酸循環(huán)（TCA）活性，促進(jìn)乙酰輔酶A（乙酰-CoA）生成，提升代謝適應(yīng)性和效應(yīng)功能。此外，敲除CD8+ T 細(xì)胞酮體氧化關(guān)鍵酶（BDH1和OXCT1）雙敲除（DKO）小鼠，CD8+ T 細(xì)胞線粒體功能下降、耗竭增強(qiáng)，DR無(wú)法發(fā)揮抗腫瘤作用，直接驗(yàn)證酮體氧化的必要性。

3.DR與抗PD1治療協(xié)同增效。DR聯(lián)合抗PD1治療使無(wú)病生存期顯著延長(zhǎng)（部分小鼠80天仍無(wú)腫瘤），遠(yuǎn)優(yōu)于單獨(dú)DR或抗PD1治療。協(xié)同效應(yīng)通過(guò)擴(kuò)大CD8+效應(yīng) T 細(xì)胞的比例、降低終末耗竭 T 細(xì)胞頻率實(shí)現(xiàn)，且依賴 T 細(xì)胞酮體氧化（DKO小鼠中協(xié)同效應(yīng)消失）。

4.臨床轉(zhuǎn)化潛力優(yōu)秀。DR可通過(guò)GLP-1激動(dòng)劑（如司美格魯肽）模擬，無(wú)需嚴(yán)格飲食限制即可實(shí)現(xiàn)部分代謝效應(yīng)。過(guò)繼性T細(xì)胞治療（如CAR-T）中，體外暴露于DR樣環(huán)境或增強(qiáng)T 細(xì)胞酮體氧化能力，提升其體內(nèi)抗瘤持久性和功效。此時(shí)，一條清晰的機(jī)制線路誕生：DR→升高βOHB→增強(qiáng)CD8+ T 細(xì)胞TCA循環(huán)/線粒體功能→促進(jìn)效應(yīng) T 細(xì)胞擴(kuò)張、抑制終末耗竭→單獨(dú)或聯(lián)合抗PD1治療抑制腫瘤生長(zhǎng)。

細(xì)細(xì)品來(lái)，這篇文章在研究角度上極具創(chuàng)新，揭示飲食限制抗腫瘤的全新免疫代謝機(jī)制，打破傳統(tǒng)認(rèn)知并提供新的治療思路！