在身體應(yīng)對炎癥時(shí)，基質(zhì)細(xì)胞（比如成纖維細(xì)胞）就像“維修工”和免疫系統(tǒng)一起清理損傷、修復(fù)組織。但在慢性炎癥（如炎癥性腸?。┲?，這種修復(fù)機(jī)制“卡住”了，不停工作反而留下瘢痕，也就是纖維化。雖然科學(xué)家已經(jīng)發(fā)現(xiàn)這些成纖維細(xì)胞和疾病難治、腸道變硬有關(guān)，但它們究竟是怎么被“激活”的還不清楚。

基于此，2026年1月7日，哈佛醫(yī)學(xué)院Ramnik J. Xavier研究團(tuán)隊(duì)在Nature雜志發(fā)表了“Bidirectional CRISPR screens decode a GLIS3-dependent fibrotic cell circuit”揭示了雙向CRISPR篩選解析出一個(gè)依賴于GLIS3的纖維化細(xì)胞回路。

通過對炎癥性腸病患者腸道的高分辨率分析，作者發(fā)現(xiàn)：促炎巨噬細(xì)胞會激活一類特殊的成纖維細(xì)胞，這些細(xì)胞反過來分泌促纖維化的IL-11，形成“炎癥→纖維化”的惡性循環(huán)。通過CRISPR篩選，他們鎖定轉(zhuǎn)錄因子GLIS3是這一過程的核心開關(guān)，它控制著成纖維細(xì)胞的致病程序。臨床樣本中，GLIS3活性越高，患者病情越重；而在小鼠中，特異性敲除成纖維細(xì)胞中的Glis3，能明顯減輕結(jié)腸炎。這項(xiàng)研究揭示了免疫細(xì)胞與基質(zhì)細(xì)胞之間一個(gè)關(guān)鍵的“對話回路”，為阻斷炎癥向纖維化發(fā)展提供了新靶點(diǎn)。

圖一 炎癥相關(guān)成纖維細(xì)胞驅(qū)動IBD纖維化的核心機(jī)制

為了深入理解克羅恩?。–D）和潰瘍性結(jié)腸炎（UC）的異同，作者整合了來自86名患者和對照的單細(xì)胞與空間轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)，繪制了包含400多萬個(gè)腸道細(xì)胞的高分辨率IBD圖譜。分析發(fā)現(xiàn)，在炎癥組織中，一類特殊的炎癥相關(guān)成纖維細(xì)胞（IAFs）顯著擴(kuò)增，它們高表達(dá)促纖維化因子IL-11以及膠原、組織重塑和免疫招募相關(guān)基因（如COL1A1、CHI3L1、CD82等）并與治療抵抗相關(guān)。

通過空間定位技術(shù)，作者發(fā)現(xiàn)IAFs并非隨機(jī)分布，而是富集在兩種特定的多細(xì)胞微環(huán)境（N1和N14） 中，這些區(qū)域同時(shí)聚集了大量活化的FCN1?IL1B?巨噬細(xì)胞，并出現(xiàn)在活動性或慢性結(jié)腸炎的黏膜病變區(qū)，尤其在纖維化和潰瘍晚期組織中高度集中。

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這表明：IAFs是在局部炎癥微環(huán)境中被激活的“樞紐”細(xì)胞，可能接收來自巨噬細(xì)胞的信號（如IL-1β），進(jìn)而啟動促纖維化程序，推動炎癥向纖維化轉(zhuǎn)變。該研究揭示了免疫-基質(zhì)互作驅(qū)動IBD組織損傷的核心機(jī)制，為靶向IAFs干預(yù)疾病進(jìn)展提供了新思路。

圖二 一個(gè)IL-11細(xì)胞回路調(diào)控纖維化

為探究炎癥相關(guān)成纖維細(xì)胞（IAFs）的功能，作者構(gòu)建了條件性Il11敲除小鼠和IL-11熒光報(bào)告小鼠并在慢性DSS結(jié)腸炎模型中進(jìn)行研究。

結(jié)果顯示：敲除Il11不影響炎癥程度，但顯著減少膠原沉積、羥脯氨酸含量及促纖維化基因表達(dá)，說明IL-11不驅(qū)動炎癥本身，而是特異性促進(jìn)炎癥后的纖維化重塑。報(bào)告小鼠顯示，IL-11僅在DSS損傷后的PDGFRA?成纖維細(xì)胞中表達(dá)且隨反復(fù)損傷而增強(qiáng)，定位于上皮破損、膠原堆積和炎癥明顯的區(qū)域。

單細(xì)胞測序證實(shí)，這類小鼠IAFs（mIAFs）與人類IBD中的IAFs高度相似，富集治療抵抗相關(guān)基因，具有跨物種保守性。

進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)：活化的FCN1?IL1B?巨噬細(xì)胞與IAFs在空間上緊密相鄰，在人和小鼠的慢性炎癥組織中均共存于同一微環(huán)境且IAF中IL11水平與鄰近巨噬細(xì)胞數(shù)量正相關(guān)。體外實(shí)驗(yàn)證明，只有促炎活化的巨噬細(xì)胞（而非消退型或靜息型）能誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞產(chǎn)生IL-11，且依賴新生轉(zhuǎn)錄。

研究揭示了一個(gè)由活化巨噬細(xì)胞-IAF構(gòu)成的炎癥-纖維化軸：巨噬細(xì)胞感知損傷后釋放信號，激活成纖維細(xì)胞表達(dá)IL-11，驅(qū)動組織瘢痕化。這一互作回路在慢性IBD中持續(xù)存在，是連接炎癥與纖維化的關(guān)鍵機(jī)制。

圖三 GLIS3是結(jié)腸炎期間IAF誘導(dǎo)和異常膠原沉積所必需的

為探究GLIS3在腸道纖維化中的作用，作者構(gòu)建了成纖維細(xì)胞特異性Glis3敲除小鼠（Glis3f/f;Pdgfra-Cre）。在慢性DSS結(jié)腸炎模型中，敲除Glis3的小鼠表現(xiàn)出：更少的膠原沉積、更低的羥脯氨酸含量和促纖維化基因表達(dá)；炎癥更輕、體重下降更少、結(jié)腸更長，說明GLIS3?成纖維細(xì)胞不僅驅(qū)動纖維化，還加劇整體病理。

通過單細(xì)胞空間分析發(fā)現(xiàn)：DSS處理后，炎癥相關(guān)mIAFs及其鄰近的活化巨噬細(xì)胞顯著減少；mIAFs中關(guān)鍵因子如Il11等GLIS3靶基因表達(dá)明顯下調(diào)；同時(shí)，中性粒細(xì)胞等促炎髓系細(xì)胞也減少，且其分泌的Il1b、Tnf、Osm等炎癥介質(zhì)水平降低。

這表明：GLIS3不僅讓成纖維細(xì)胞自身變成“促纖維化引擎”，還通過招募和激活免疫細(xì)胞，放大炎癥-纖維化循環(huán)。因此，這類成纖維細(xì)胞是腸道穩(wěn)態(tài)失衡和疾病進(jìn)展的核心樞紐細(xì)胞。

總結(jié)

該研究通過雙向CRISPR篩選揭示GLIS3是驅(qū)動炎癥相關(guān)成纖維細(xì)胞活化和纖維化的核心轉(zhuǎn)錄因子，闡明其受TGFβ與IL-1β協(xié)同調(diào)控的機(jī)制，為靶向纖維化治療提供了新靶點(diǎn)和理論基礎(chǔ)。

文章來源

https://doi.org/10.1038/s41586-025-09907-x

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