撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

靶向 PD-1 和 PD-L1 的免疫檢查點(diǎn)阻斷（ICB）療法已展現(xiàn)出持久的療效，目前在多種癌癥類型的治療中占據(jù)主導(dǎo)地位。然而，僅有約 15% 微衛(wèi)星不穩(wěn)定性高（MSI-H）或腫瘤突變負(fù)荷高（TMB）的結(jié)直腸癌（CRC）患者對抗 PD-1/PD-L1 療法有響應(yīng)。其余 85% 微衛(wèi)星穩(wěn)定（MSS）的結(jié)直腸癌患者對當(dāng)前的免疫療法敏感性有限。因此，識別結(jié)直腸癌（尤其是 MSS 型結(jié)直腸癌）中未知的免疫逃逸和耐藥機(jī)制，至關(guān)重要。

2026 年 1 月 2 日，中山大學(xué)附屬第六醫(yī)院鄧艷紅、張劍威等在 Cell 子刊Cell Reports Medicine上發(fā)表了題為：Cathepsin-D-mediated MHC class I degradation contributes to immune evasion in colorectal cancer 的研究論文。

該研究表明，組織蛋白酶 D（ Cathepsin-D， CTSD）介導(dǎo)的 MHC-I 降解，有助于結(jié)直腸癌（尤其是微衛(wèi)星穩(wěn)定型結(jié)直腸癌）的免疫逃逸，而靶向 CTSD， 能夠阻止免疫逃逸并增強(qiáng)抗 PD-1 的療效。

微衛(wèi)星穩(wěn)定型（MSS）結(jié)直腸癌（CRC）通常被認(rèn)為是一種免疫“冷腫瘤”，其對 PD-1 抗體單藥治療的響應(yīng)有限，但其內(nèi)在免疫治療抵抗機(jī)制，目前仍不清楚。

在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，組織蛋白酶 D（Cathepsin-D，CTSD）在微衛(wèi)星穩(wěn)定型結(jié)直腸癌（MSS CRC）中高表達(dá)，并且對免疫治療耐藥性有顯著影響。

從機(jī)制上來說，CTSD 作為一種蛋白酶，通過其催化結(jié)構(gòu)域的輕鏈與主要組織相容性復(fù)合體 I 類分子（MHC-I）的 α2 結(jié)構(gòu)域相互作用，促進(jìn) MHC-I 通過溶酶體途徑降解，并阻礙其再循環(huán)至細(xì)胞表面。這種機(jī)制使腫瘤細(xì)胞免受細(xì)胞毒性 T 細(xì)胞介導(dǎo)的殺傷，并有助于免疫逃逸。

更重要的是，通過基因敲除或使用胃蛋白酶抑制劑 A 進(jìn)行藥理學(xué)抑制來降低 CTSD 的水平，能夠阻止免疫逃逸并增強(qiáng)抗 PD-1 的療效。

該研究的核心發(fā)現(xiàn)：

• CTSD 在結(jié)直腸癌中過表達(dá)，導(dǎo)致免疫逃逸和治療耐藥性；

• CTSD 通過溶酶體途徑促進(jìn) MHC-I 的降解；

• CTSD 基因缺失或抑制，可阻斷免疫逃逸并增強(qiáng)抗 PD-1 療效。

這些發(fā)現(xiàn)表明，組織蛋白酶 D（CTSD）是微衛(wèi)星穩(wěn)定型結(jié)直腸癌（MSS CRC）免疫逃逸的關(guān)鍵介導(dǎo)因子，而抑制 CTSD 與抗 PD-1 免疫療法聯(lián)合，能夠阻止免疫逃逸并增強(qiáng)抗 PD-1 的療效。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(25)00607-X