黏附型G蛋白偶聯(lián)受體（ adhesion G protein-coupled receptors ，aGPCRs）是 B 類 GPCR 的一個(gè)重要分支，由 32 個(gè)成員組成。作為 GPCR 超家族中結(jié)構(gòu)最為獨(dú)特的一類受體， aGPCR 通常具有超大的胞外結(jié)構(gòu)域，在機(jī)械感應(yīng)、細(xì)胞命運(yùn)決定、神經(jīng)發(fā)育以及免疫調(diào)控等多種生物學(xué)過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用【1】。

在所有黏附型 GPCR 中， ADGRL4 （又名 ELTD1 ） 是目前與腫瘤發(fā)生發(fā)展關(guān)系最為明確的成員之一。 很多 研究表明， ADGRL4 在腫瘤微環(huán)境中顯著上調(diào)，尤其富集于腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞，并參與多種惡性腫瘤的血管生成過程【2】。因此， ADGRL4 被視為治療當(dāng)前仍難以攻克的腫瘤（如膠質(zhì)母細(xì)胞瘤）的一個(gè)潛在靶點(diǎn)。然而， ADGRL4 的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制長期存在爭議，限制了其作為藥物靶點(diǎn)的進(jìn)一步開發(fā)。

近日，來自英國劍橋 MRC 分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室（ MRC-LMB ） 的Chris Tate團(tuán)隊(duì)（ 陳慶超博士為第一作者 ）在 Nature Communications 期刊發(fā)表題為

Structure of the Gq-coupled adhesion receptor ADGRL4

此前的研究普遍認(rèn)為， ADGRL4 不通過經(jīng)典 G 蛋白通路進(jìn)行信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。為澄清這一關(guān)鍵問題，作者利用 SmBiT/LgBiT NanoLuc 互補(bǔ)生物發(fā)光報(bào)告系統(tǒng)，對多條典型 GPCR 下游效應(yīng)通路進(jìn)行了系統(tǒng)檢測。結(jié)果顯示， ADGRL4 能夠與 G 蛋白 Gq 發(fā)生弱耦合，而與其他 G 蛋白（ Gs 、 G12 、 Go ）以及 β -arrestin 1/2 均未觀察到顯著耦合。這表明 ADGRL4 并非“完全不耦合 G 蛋白”，而是一個(gè)信號輸出受限、耦合選擇性高度受控的受體。

在獲得功能學(xué)證據(jù)的基礎(chǔ)上，研究人員進(jìn)一步解析了激活態(tài) ADGRL4 - Gq 異源三聚體復(fù)合物的冷凍電鏡結(jié)構(gòu)，整體分辨率達(dá)到 3.1 ? 。結(jié)構(gòu)顯示，激活態(tài) ADGRL4 的整體折疊方式與此前解析的其他 aGPCR 基本一致，表明其遵循 aGPCR 家族共有的結(jié)構(gòu)框架。同時(shí)，該結(jié)構(gòu)也支持 aGPCR 領(lǐng)域提出的經(jīng)典模型：受體自身的特定片段可作為內(nèi)源激動(dòng)肽，插入受體核心并誘導(dǎo)構(gòu)象變化，從而進(jìn)入可與 G 蛋白結(jié)合的激活狀態(tài)。

盡管整體構(gòu)象相似， ADGRL4 與 Gq 的耦合方式卻呈現(xiàn)出顯著差異。與已解析的其他 aGPCR – Gq 復(fù)合物相比， ADGRL4 與 Gq 之間形成的相互作用明顯更少，其界面 相互作用 數(shù)量僅為其他 aGPCR – Gq 復(fù)合物的 38% – 54% 。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，在 ADGRL3 – Gq 界面中存在多對有利的電荷相互作用和多個(gè)潛在氫鍵，而在 ADGRL4 – Gq 界面，僅檢測到一個(gè)潛在氫鍵，且缺乏穩(wěn)定的電荷相互作用。這些結(jié)構(gòu)特征很好地解釋了功能實(shí)驗(yàn)中觀察到的 ADGRL4 與 Gq 弱耦合的分子基礎(chǔ)。

此外，作者系統(tǒng)分析了 aGPCR 七跨膜（ 7TM ）核心中此前提出的三種潛在激活基序—— UQC （ upper quaternary core ）基序、疏水 P/F/W/L φφ G 基序以及 H(N)L(M)Y 基序。通過對所有人源 aGPCR 的序列比對與結(jié)構(gòu)分析，研究發(fā)現(xiàn) ADGRL4 同時(shí)包含這三種 7TM 激活基序，但在具體組成上存在一定差異。進(jìn)一步的丙氨酸掃描突變實(shí)驗(yàn)（共構(gòu)建 11 個(gè)突變體）顯示，這三類激活基序均對 ADGRL4 的 Gq 耦合至關(guān)重要，其中 UQC 基序的突變對功能的破壞最為顯著，提示其在 aGPCR 激活過程中具有高度保守且核心的作用。

綜上所述，該研究從功能與結(jié)構(gòu)兩個(gè)層面，揭示了ADGRL4通過內(nèi)源激動(dòng)肽激活并與Gq蛋白發(fā)生弱耦合的分子機(jī)制，修正了其“并不通過G蛋白信號轉(zhuǎn)導(dǎo)”的傳統(tǒng)認(rèn)知。這一工作不僅加深了我們對黏附型 GPCR 多樣化信號模式的理解，也為未來開發(fā)靶向 ADGRL4 的腫瘤治療策略提供了堅(jiān)實(shí)的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。

本研究第一作者為 Chris Tate 實(shí)驗(yàn)室博士后陳慶超，通訊作者為 Chris Tate 實(shí)驗(yàn)室 及劍橋大學(xué)腫瘤系臨床講師 David Favara 博士。

原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-025-67629-0

制版人： 十一

參考文獻(xiàn)

1 Hamann, J. et al. International Union of Basic and Clinical Pharmacology. XCIV. Adhesion G protein-coupled receptors.Pharmacol Rev67 , 338–367 (2015). https://doi.org/10.1124/pr.114.009647

2 Masiero, M. et al. A core human primary tumor angiogenesis signature identifies the endothelial orphan receptor ELTD1 as a key regulator of angiogenesis.Cancer Cell24 , 229–241 (2013). https://doi.org/10.1016/j.ccr.2013.06.004

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