線粒體作為細(xì)胞的“能量工廠”，其質(zhì)量控制至關(guān)重要。線粒體自噬是一種進(jìn)化保守的選擇性自噬過程，可特異性識(shí)別并清除受損或冗余的線粒體，將其運(yùn)送至溶酶體降解，在維持細(xì)胞能量穩(wěn)態(tài)、調(diào)控炎癥反應(yīng)和天然免疫中發(fā)揮關(guān)鍵作用。已知哺乳動(dòng)物細(xì)胞中存在多個(gè)內(nèi)源性線粒體自噬受體，它們通過其LC3相互作用區(qū)(LC3-interacting region,LIR) 基序結(jié)合自噬相關(guān)蛋白8(Autophagy-related protein 8,ATG8)，從而將線粒體靶向至自噬體 (Onishi et al., 2021;Palikaras et al., 2018)。常規(guī)自噬作為天然免疫的重要組成部分，已被廣泛證實(shí)可參與抵抗多種病原體感染。然而，關(guān)于線粒體自噬在感染中的作用，現(xiàn)有研究提示某些病原體可通過啟動(dòng)該過程促進(jìn)自身感染，但其具體分子機(jī)制仍不清楚。

2025年11月21日，南方科技大學(xué)和華中農(nóng)業(yè)大學(xué)的李?yuàn)?/strong>研究員團(tuán)隊(duì)在Journal of cell biology期刊上發(fā)表題為BacterialCipBfamily is an exogenous receptor to drive mitophagy-TFEB axis and promote pathogenesis的論文。該研究發(fā)現(xiàn)病原細(xì)菌III型效應(yīng)蛋白CipB家族能夠直接作為外源性線粒體自噬受體，激活宿主細(xì)胞的線粒體自噬，并通過“線粒體自噬–TFEB軸”抑制免疫應(yīng)答，從而促進(jìn)細(xì)菌感染。這一發(fā)現(xiàn)為理解細(xì)菌致病機(jī)制提供了全新視角，并為開發(fā)抗感染治療方案提供了潛在靶點(diǎn)。

紫色色桿菌（Chromobacterium violaceum）是一種高致病性革蘭氏陰性菌，其毒力主要依賴兩套III型分泌系統(tǒng)（Type Three Secretion System,T3SS）。通過檢測(cè)自噬相關(guān)分子標(biāo)記物，研究人員發(fā)現(xiàn)紫色色桿菌感染可在小鼠肝臟及體外上皮細(xì)胞中強(qiáng)烈誘導(dǎo)線粒體自噬，并且依賴于其III型分泌系統(tǒng)。通過篩選該細(xì)菌的III型效應(yīng)蛋白，鎖定CipB為關(guān)鍵效應(yīng)蛋白。

CipB具有雙重生物學(xué)角色，一方面CipB作為T3SS注射器裝置的轉(zhuǎn)位子組分，介導(dǎo)細(xì)菌入侵宿主細(xì)胞；另一方面進(jìn)入細(xì)胞后，CipB能定位至線粒體，并具備自噬受體樣功能。耶魯大學(xué)的Jorge Galán課題組，22年前就通過電子顯微鏡觀察到沙門氏菌的CipB同源蛋白SipB，在感染時(shí)定位于宿主線粒體，但其功能和作用機(jī)制長期未知。本研究通過一系列生化與細(xì)胞生物學(xué)實(shí)驗(yàn)，逐步揭示CipB作為外源性線粒體自噬受體的作用機(jī)制。首先，CipB通過直接與線粒體蛋白TUFM相互作用而錨定于線粒體。敲低TUFM可顯著削弱CipB的線粒體定位及其誘導(dǎo)線粒體自噬的能力。其次，CipB通過其LIR基序，尤其是LIR3和LIR4，與LC3C特異性結(jié)合，從而將ATG8標(biāo)記的自噬體募集至線粒體。

為了進(jìn)一步探究CipB的功能，研究人員發(fā)現(xiàn)，CipB誘發(fā)的線粒體自噬并不僅限于細(xì)胞器清理，更可調(diào)控宿主轉(zhuǎn)錄程序。CipB表達(dá)或細(xì)菌感染可引起關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子TFEB發(fā)生去磷酸化并進(jìn)行核轉(zhuǎn)移。通過RNA-Seq分析顯示，CipB通過TFEB依賴性方式，抑制IL5、IL16、IL31RA、IL17F、NLRC4和CX3CR1等多個(gè)免疫相關(guān)基因的表達(dá)。利用自噬抑制劑RavZ或使用LIR基序突變的CipB，均可阻斷TFEB激活及免疫基因下調(diào)，證實(shí)線粒體自噬位于TFEB激活的上游。

圖1：紫色色桿菌效應(yīng)蛋白CipB在感染中的作用機(jī)理

CipB作為細(xì)菌T3SS裝置蛋白，在細(xì)菌感染宿主時(shí)參與效應(yīng)蛋白的分泌，因此難以單獨(dú)剖析CipB家族蛋白作為效應(yīng)蛋白的具體作用。研究團(tuán)隊(duì)通過構(gòu)建CipB敲除并回補(bǔ)LIR基序突變的CipB的紫色色桿菌，恢復(fù)入侵能力。在小鼠感染模型中，發(fā)現(xiàn)該菌株可以感染，但卻無法恢復(fù)線粒體自噬誘導(dǎo)、TFEB激活及完全毒力表型。證明CipB的自噬受體功能是其致病性的必須要素。

值得注意的是，CipB代表了一類在多種病原體中保守存在的蛋白質(zhì)家族，包括沙門氏菌的SipB、志賀氏菌的IpaB、類鼻疽伯克霍爾德菌的BipB等。這些同源蛋白均具有LIR基序并能誘導(dǎo)線粒體自噬，提示“外源自噬受體–線粒體自噬–TFEB免疫抑制軸”可能是一種廣泛存在的病原體免疫逃逸策略。

華中農(nóng)業(yè)大學(xué)博士生劉帥為本文的第一作者。南方科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院李?yuàn)櫻芯繂T為本文的通訊作者。李?yuàn)櫿n題組碩士研究生馬黎娜、呂睿琪，博士研究生潘興、胡樹繁，本科實(shí)習(xí)生郭亮庭有重要貢獻(xiàn)。武漢大學(xué)鐘波教授，上海交通大學(xué)許悅教授，華中農(nóng)業(yè)大學(xué)周紅波教授、顏彥教授、博士生岳令荷，南方科技大學(xué)王藝瑾研究員為本研究提供了大力支持。

南方科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院生物化學(xué)系 李?yuàn)櫿n題組關(guān)注炎癥免疫和程序性細(xì)胞死亡在病原細(xì)菌、病毒和噬菌體感染中的調(diào)控機(jī)制（Molecular Cell 2019/2022a/2022b, Nature 2013, Communications Biology 2020, mLife 2023, Journal of cell biology 2025等）。主要研究方向包括：1.病原感染過程中新型程序性細(xì)胞死亡的發(fā)現(xiàn)和機(jī)制解析；2.病原細(xì)菌毒力蛋白介導(dǎo)的新型蛋白質(zhì)翻譯后修飾的挖掘和利用；3.新型抗細(xì)菌感染策略的開發(fā)（小分子藥物和噬菌體療法）。課題組常年招收博士后、博士生、碩士生，歡迎有細(xì)胞生物學(xué)、病原學(xué)、結(jié)構(gòu)生物學(xué)、免疫學(xué)研究背景的同學(xué)加入。

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制版人： 十一

參考文獻(xiàn)

1. Onishi, M., Yamano, K., Sato, M., Matsuda, N., and Okamoto, K. (2021). Molecular mechanisms and physiological functions of mitophagy.EMBO J40, e104705.

2. Palikaras, K., Lionaki, E., and Tavernarakis, N. (2018). Mechanisms of mitophagy in cellular homeostasis, physiology and pathology.Nat Cell Biol20, 1013-1022.

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