免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ immune checkpoint inhibitors, ICIs ）的問(wèn)世革新了腫瘤治療范式，顯著改善了多種實(shí)體瘤患者的預(yù)后并延長(zhǎng)了總生存期（ overall survival, OS ）。然而，臨床實(shí)踐表明僅有少數(shù)患者能夠從免疫治療中獲得持久的臨床獲益，如何在治療前準(zhǔn)確預(yù)測(cè)患者對(duì)免疫治療的響應(yīng)并深入闡明其潛在的生物學(xué)機(jī)制，已成為精準(zhǔn) 腫瘤 醫(yī)學(xué)亟待解決的關(guān)鍵科學(xué)問(wèn)題。

近日 ，哈爾濱醫(yī)科大學(xué)生物信息科學(xué)與技術(shù)學(xué)院韓俊偉教授團(tuán)隊(duì)在 期刊Genome Medicine發(fā)表了題為PathHDNN: a pathway hierarchical-informed deep neural network framework for predicting immunotherapy response and mechanism interpretation的研究論文。該研究創(chuàng)新性地提出了一種融合生物通路層級(jí)結(jié)構(gòu)的深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)框架PathHDNN，通過(guò)整合體細(xì)胞突變（somatic mutations）和拷貝數(shù)變異（copy number variations, CNVs）數(shù)據(jù)，實(shí)現(xiàn)了對(duì)腫瘤患者免疫治療響應(yīng)的高精度預(yù)測(cè)，并系統(tǒng)闡釋了治療響應(yīng)的關(guān)鍵通路調(diào)控機(jī)制。

圖1. PathHDNN 框架整體研究設(shè)計(jì)流程圖

PathHDNN 的核心特點(diǎn)在于 將生物學(xué)通路層級(jí)結(jié)構(gòu)顯式編碼進(jìn)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)架構(gòu) 。 研究團(tuán)隊(duì)沒(méi)有采用傳統(tǒng)的“黑箱”深度學(xué)習(xí)方法，而是將生物學(xué)先驗(yàn)知識(shí)融入模型架構(gòu)。這一框架包含兩個(gè)關(guān)鍵組件：通路特征提取模塊和多層感知機(jī)預(yù)測(cè)模塊。通過(guò)分層學(xué)習(xí)策略， PathHDNN 能夠同時(shí)捕獲基因表達(dá)數(shù)據(jù)中的局部通路活性和全局交互效應(yīng)。相比傳統(tǒng)方法， PathHDNN 展現(xiàn)出三大獨(dú)特優(yōu)勢(shì) ： （ 1 ） 可解釋性，該模型能識(shí)別出與免疫治療響應(yīng)最相關(guān)的生物通路，為機(jī)制研究提供線(xiàn)索。 （2） 高準(zhǔn)確性，在多個(gè)獨(dú)立測(cè)試集上， PathHDNN 的預(yù)測(cè)性能顯著優(yōu)于現(xiàn)有方法，AUROC值達(dá)到0.85以上。 （3） 跨癌種 泛化能力，即使面對(duì)不同癌癥類(lèi)型的數(shù)據(jù)，仍能保持穩(wěn)定表現(xiàn)。 在系統(tǒng)比較中， PathHDNN 的表現(xiàn)顯著優(yōu)于傳統(tǒng)機(jī)器學(xué)習(xí)方法、已發(fā)表免疫治療生物標(biāo)志物和深度學(xué)習(xí)預(yù)測(cè)模型。

圖2. PathHDNN 與基準(zhǔn)算法和已發(fā)表生物標(biāo)志物的比較

PathHDNN 應(yīng)用 SHAP 解釋框架，系統(tǒng)解析了模型的決策路徑。通過(guò)沿通路層級(jí)追蹤信號(hào)傳遞，模型識(shí)別出免疫檢查點(diǎn)、干擾素-γ響應(yīng)及抗原呈遞等關(guān)鍵通路——這些發(fā)現(xiàn)與已知的免疫治療機(jī)制高度吻合。這些結(jié)果清晰地揭示了腫瘤內(nèi)在基因改變向免疫系統(tǒng)狀態(tài)的級(jí)聯(lián)影響，為闡釋免疫治療 響 應(yīng)機(jī)制提供了系統(tǒng)層面的見(jiàn)解。

哈爾濱醫(yī)科大學(xué)生物信息科學(xué)與技術(shù)學(xué)院李香妹博士為本文第一作者。韓俊偉教授為本文的通訊作者。

https://link.springer.com/article/10.1186/s13073-025-01584-9

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