上海
撰文丨王聰
編輯丨王多魚
排版丨水成文
在阿爾茨海默病（AD）中，進(jìn)行性神經(jīng)元丟失和腦萎縮是認(rèn)知能力下降的主要決定因素，然而大多數(shù)小鼠模型都無法再現(xiàn)這些特征。
2025 年 12 月 19 日，廈門大學(xué)醫(yī)學(xué)院神經(jīng)科學(xué)研究所張杰教授團(tuán)隊(duì)在Nature Aging期刊發(fā)表了題為：CDK3 induces neuronal death and brain atrophy in Alzheimer's disease 的研究論文。
該研究表明，細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶-3（CDK3）是驅(qū)動阿爾茨海默病中神經(jīng)元死亡與腦萎縮的關(guān)鍵分子，并通過基因修復(fù)策略成功構(gòu)建了能模擬人類阿爾茨海默病神經(jīng)元死亡核心病理特征的新一代小鼠模型。該研究還篩選到了靶向 CDK3 的小分子抑制劑——BMX330，其能夠特異性靶向抑制 CDK3 活性，顯著減少神經(jīng)元死亡、緩解腦萎縮并改善認(rèn)知功能，為阿爾茨海默病防治提供了新靶點(diǎn)與干預(yù)策略。
在這項(xiàng)新研究中，研究團(tuán)隊(duì)確定了細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶-3（CDK3）是阿爾茨海默病神經(jīng)退行性病變的關(guān)鍵驅(qū)動因素。CDK3 在人類阿爾茨海默病患者的大腦中水平升高，并與疾病嚴(yán)重程度相關(guān)。
然而，實(shí)驗(yàn)小鼠品系的 Cdk3 基因通常攜帶一個(gè)天然突變，導(dǎo)致其編碼蛋白功能缺失。研究團(tuán)隊(duì)推測，可能正是這個(gè)突變導(dǎo)致了阿爾茨海默病小鼠模型難以產(chǎn)生人類阿爾茨海默病中廣泛的神經(jīng)元死亡和腦萎縮。
因此，研究團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了兩個(gè)恢復(fù) CDK3 活性的阿爾茨海默病小鼠模型，一種是條件性過表達(dá)人源
CDK3基因 ，另一種是利用基因編輯技術(shù)修復(fù)小鼠自身
Cdk3基因中的突變。結(jié)果顯示，這兩種阿爾茨海默病小鼠模型均表現(xiàn)出明顯的神經(jīng)元死亡、大腦海馬體萎縮和認(rèn)知缺陷。單細(xì)胞核 RNA 測序顯示，神經(jīng)元同時(shí)激活了細(xì)胞周期和多種細(xì)胞死亡途徑（包括細(xì)胞凋亡、壞死性凋亡及鐵死亡），表明細(xì)胞周期的重新進(jìn)入導(dǎo)致了細(xì)胞死亡。蛋白質(zhì)組學(xué)分析表明，突觸蛋白是 CDK3 的底物。
最后，研究團(tuán)隊(duì)開發(fā)了一種 CDK3 特異性抑制劑——BMX330，在 CDK3 功能恢復(fù)的阿爾茨海默病小鼠模型中，BMX330 顯著減輕了神經(jīng)元死亡及海馬體萎縮，并挽救了其認(rèn)知能力下降。這些發(fā)現(xiàn)將 CDK3 定位為阿爾茨海默病的潛在治療靶點(diǎn)，并提供了具有病理相關(guān)性的新的阿爾茨海默病小鼠模型。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s43587-025-01026-6
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