編者按：隨著技術(shù)發(fā)展，許多曾被視為“不可成藥”的靶點(diǎn)正被逐步突破。截至今年9月，已有超10款靶向此前被認(rèn)為“不可成藥”靶點(diǎn)的新藥獲批上市，還有百余款候選藥物正在加速推進(jìn)臨床研發(fā)。在這一創(chuàng)新浪潮中，靶向蛋白降解（TPD）技術(shù)備受關(guān)注。面對TPD中蛋白降解靶向嵌合體（PROTAC?）等結(jié)構(gòu)復(fù)雜、機(jī)制新穎的分子類型，藥明康德早在TPD技術(shù)興起之初便前瞻性布局，圍繞TPD開發(fā)構(gòu)建起一體化賦能平臺，助力全球合作伙伴高效推進(jìn)PROTAC?藥物從早期發(fā)現(xiàn)邁向臨床試驗(yàn)階段。本文將介紹“不可成藥”背后的科學(xué)機(jī)制，并展示包括TPD在內(nèi)的前沿技術(shù)如何加速將“不可能”變?yōu)椤翱赡堋薄?/p>

在生命科學(xué)領(lǐng)域，“不可成藥”蛋白指那些難以通過傳統(tǒng)藥物手段進(jìn)行干預(yù)的關(guān)鍵靶點(diǎn)。這類蛋白往往在細(xì)胞命運(yùn)決定、信號通路調(diào)控或疾病進(jìn)展中居于核心地位，卻因其獨(dú)特的結(jié)構(gòu)或功能特征，難以被小分子藥物或抗體有效結(jié)合。據(jù)統(tǒng)計(jì)，超過85%的致病蛋白受限于此類因素，長期被視為“不可成藥”。

從作用機(jī)制分析，蛋白的“不可成藥”性主要源于以下幾個方面。首先是結(jié)構(gòu)上的挑戰(zhàn)：許多蛋白缺乏明顯的藥物結(jié)合口袋。例如RAS家族GTP水解酶（如KRAS、HRAS、NRAS），因其表面缺乏可靶向結(jié)合位點(diǎn)，曾長期是典型的不可成藥靶標(biāo)。類似地，依賴蛋白-蛋白相互作用（PPI）發(fā)揮功能的轉(zhuǎn)錄因子和表觀遺傳調(diào)控蛋白，其相互作用界面往往較大、較淺或結(jié)構(gòu)不明確，使得常規(guī)小分子難以有效結(jié)合，Bcl-2 家族抗凋亡蛋白即屬此類。此外，內(nèi)在無序蛋白（IDPs）由于構(gòu)象高度動態(tài)、缺乏穩(wěn)定的結(jié)合界面，以及磷酸酶家族成員之間結(jié)構(gòu)高度相似、易導(dǎo)致選擇性不佳與較高的副作用，也都構(gòu)成了顯著的成藥障礙。

除結(jié)構(gòu)因素外，蛋白的功能特性與細(xì)胞內(nèi)定位同樣深刻影響其成藥潛力。許多表觀遺傳靶點(diǎn)和轉(zhuǎn)錄因子不僅在疾病中作用關(guān)鍵，在正常生理過程中也必不可少，因此靶向這類蛋白易引發(fā)較高的毒性風(fēng)險(xiǎn)。同時，它們多位于細(xì)胞核內(nèi)，藥物必須跨越多重生物屏障并在核內(nèi)達(dá)到有效濃度，這進(jìn)一步增加了遞送難度，導(dǎo)致藥效難以充分發(fā)揮。

圖片來源：123RF

在此背景下，如何實(shí)現(xiàn)對不可成藥靶點(diǎn)的高選擇性靶向并克服耐藥性，已成為當(dāng)前藥物研發(fā)中兼具挑戰(zhàn)與潛力的前沿方向。以轉(zhuǎn)錄因子為例，這類靶點(diǎn)在腫瘤與神經(jīng)退行性疾病等領(lǐng)域備受關(guān)注，其核心成員包括參與腫瘤發(fā)生的p53、Myc、雌激素受體（ER）、雄激素受體（AR），與衰老及神經(jīng)退行進(jìn)程相關(guān)的XBP1、NRF2，以及在免疫疾病中發(fā)揮重要作用的NF-κB、BTB、BACH等。

隨著技術(shù)發(fā)展，許多曾被視為“不可成藥”的靶點(diǎn)正被逐步突破，各類新型藥物模式相繼涌現(xiàn)，如PROTAC?、分子膠、多肽及復(fù)雜大環(huán)化合物等，為難以成藥靶點(diǎn)新藥開發(fā)領(lǐng)域帶來了新的可能。迄今已有超過10種針對原先被認(rèn)為難以成藥靶點(diǎn)的新藥獲批上市，另有數(shù)百種候選藥物正處于臨床研究階段。

在眾多創(chuàng)新策略中，靶向蛋白降解技術(shù)近年來備受矚目。以PROTAC?為例，該類分子不再依賴傳統(tǒng)的蛋白功能抑制，而是通過募集E3泛素連接酶，將目標(biāo)蛋白標(biāo)記并引導(dǎo)至蛋白酶體進(jìn)行降解，從而從源頭阻斷疾病機(jī)制。由于PROTAC?分子無需結(jié)合目標(biāo)蛋白的特定活性位點(diǎn)即可誘導(dǎo)其降解，這為干預(yù)傳統(tǒng)難以成藥的靶點(diǎn)（如轉(zhuǎn)錄因子）提供了新途徑。此外，PROTAC?分子在完成降解后還可循環(huán)使用，有望增強(qiáng)藥效、降低用藥劑量，進(jìn)而提升治療的安全性窗口。

在靶向蛋白降解療法約10年的產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)化歷程中，藥明康德幾乎全程參與，為合作伙伴提供一體化賦能。在PROTAC?剛剛起步時，藥明康德就前瞻性地布局了相關(guān)能力和技術(shù)，搭建了集發(fā)現(xiàn)、合成、分析純化和測試等能力于一體的一體化賦能平臺，助力全球合作伙伴高效推進(jìn)藥物從早期發(fā)現(xiàn)到臨床試驗(yàn)階段。伴隨著新型靶向蛋白降解技術(shù)的持續(xù)涌現(xiàn)，藥明康德緊跟科學(xué)前沿，迅速構(gòu)建相關(guān)技術(shù)平臺，如今能力已涵蓋PROTAC?、分子膠、AUTAC、LYTAC、DUBTAC、RIBOTAC、PHICS以及DAC等主要分子類型。

展望未來，隨著結(jié)構(gòu)生物學(xué)、化學(xué)生物學(xué)與新一代蛋白降解技術(shù)等的不斷發(fā)展，傳統(tǒng)被認(rèn)為難以成藥的靶點(diǎn)已不再是新藥開發(fā)的難題，反而成為激發(fā)創(chuàng)新的起點(diǎn)。越來越多曾經(jīng)被視為“不可成藥”的蛋白正被攻克。依托端到端的一體化CRDMO賦能平臺，藥明康德致力于加速客戶開發(fā)突破性療法，幫助合作伙伴將創(chuàng)新成果高效轉(zhuǎn)化為造福全球患者的解決方案。

免責(zé)聲明：本文僅作信息交流之目的，文中觀點(diǎn)不代表藥明康德立場，亦不代表藥明康德支持或反對文中觀點(diǎn)。本文也不是治療方案推薦。如需獲得治療方案指導(dǎo)，請前往正規(guī)醫(yī)院就診。

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