文 | 氨基觀察

ADC又在ILD上摔了一跤。

近日，默沙東與第一三共聯(lián)合開發(fā)的B7-H3 ADC藥物I-Dxd，針對復發(fā)性小細胞肺癌患者的二線3期臨床試驗IDeate-Lung02宣告全球暫停，原因是5級以上間質(zhì)性肺病（ILD）發(fā)生率高于預期。

5級 ILD 在醫(yī)學毒性分級中是對應死亡結(jié)局。這意味著，承載著兩家巨頭巨大期望的220億美元ADC合作項目，再遭重創(chuàng)。

畢竟，在此之前默沙東與第一三共合作的另一款ADC Patritumab deruxtecan，因總生存期表現(xiàn)不佳撤回上市申請，其臨床中發(fā)生了2例患者因ILD死亡事件。

兩款藥物接連折戟背后，致命性不良反應再度引發(fā)行業(yè)對ADC安全性的審視。這究竟是第一三共的技術(shù)問題，還是Dxd毒素導致暫無明確結(jié)論。

可以明確的則是，在越來越多嚴重ILD出現(xiàn)的情況下，監(jiān)管對ADC的“容忍”持續(xù)降低。這又會對后續(xù)ADC玩家?guī)砟男┨魬?zhàn)與機會？

又摔了一跤

Padvec+ K藥聯(lián)合治療的成功，無疑讓默沙東感受到了ADC“精準化療”的威力。于是，默沙東開始了ADC押注。

2023年，默沙東與第一三共就3款ADC（I-Dxd、Patritumab deruxtecan、R-DXd）達成超220億美元的交易，其中僅預付款及近期付款就高達55億美元。隨后阿斯利康又在全球開展了多項大三期，僅剛剛啟動的Patritumab deruxtecan治療乳腺癌的臨床就計劃招募1000人入組。

這意味著其對這些ADC項目寄予厚望，臨床投入也十分龐大。然而，默沙東在ADC上的付出與收獲顯然不成正比。直到目前，沒有一款ADC成功上市，反而接連因致命性不良反應而遇阻。

上半年，阿斯利康因Patritumab deruxtecan（HER3 Dxd）總生存期數(shù)據(jù)不及預期，而撤回上市申請。表面上看，這是一次“療效不足”引發(fā)的失敗，但ILD相關死亡案例不容忽視。

今年ASCO期間，其公布的Patritumab deruxtecan治療EGFR突變NSCLC的3期臨床結(jié)果顯示，58%患者出現(xiàn)了≥3級TRAEs，共報告14例ILD病例，其中2例死于ILD。

而I-Dxd這次主動暫停3期臨床后，F(xiàn)DA也對該試驗實施了部分臨床中止，目前正在審查安全數(shù)據(jù)。

事實上，風險早有預兆。盡管FDA基于“具有臨床意義的緩解率”（48.2% ORR），曾授予I-Dxd突破性療法認定，但其在更早期的1、2期研究中，就已出現(xiàn)過ILD信號。

在治療既往接受過治療的復發(fā)/進展廣泛期小細胞肺癌的IDeate-Lung01試驗中，36.5%的患者出現(xiàn)了≥3級TRAEs出現(xiàn)，更嚴重的是4例3級ILD/肺炎事件（2.9%）和2例5級ILD/肺炎事件（1.5%）。

此次雖無具體數(shù)據(jù)公布，但歐盟臨床試驗注冊網(wǎng)站顯示，此次暫停的直接原因是試驗中5級ILD事件發(fā)生率超出預期。第一三共也向FirstWord等媒體證實，由于多名患者死亡，已暫停IDeate-Lung02研究的患者招募，并正與全球監(jiān)管機構(gòu)就IDeate-Lung01試驗的最新數(shù)據(jù)進行討論。

在ILD問題上第一三共無法置身事外。截至目前，第一三共幾乎所有已披露的Dxd-ADC項目，在臨床階段都不同程度地出現(xiàn)過ILD。

接連受挫，由于最新的臨床暫停事件，致命性不良反應再度引發(fā)行業(yè)對ADC安全性、臨床風險獲益比的審視，對I-Dxd前景的擔憂。

不過，也有海外分析師表示，ILD作為一種潛在的致命副作用，但這并沒有阻止Enhertu和Datroway獲得批準。

言下之意，當下的臨床暫停，或許并不會影響I-Dxd后續(xù)、其他的臨床開發(fā)計劃。

毒素雙刃劍

I-Dxd后續(xù)試驗能否順利重啟，安全審查將得出怎樣的結(jié)論，加速批準之路是否會就此擱淺，還有待監(jiān)管機構(gòu)審查給出答案。

但關于ADC安全性、臨床風險獲益比的審視不容忽視。在市場看來，ILD的出現(xiàn)并不是某一個靶點、某一個項目設計的個案，而更像是Dxd毒素平臺內(nèi)生的結(jié)構(gòu)性風險。

從結(jié)構(gòu)上拆解，ADC由抗體、連接子和毒素三部分組成。很長一段時間里，行業(yè)對ADC安全性問題的解釋相對籠統(tǒng)，往往將不良反應簡單歸因于“系統(tǒng)性暴露”，并把靶點選擇是否特異、連接子是否穩(wěn)定，統(tǒng)統(tǒng)納入影響安全性的潛在因素之中。但隨著近幾年越來越多基礎研究和臨床反向驗證的積累，安全性問題的主要因素正在逐步厘清。

多項動物實驗和跨靶點對照研究已經(jīng)顯示：無論是HER2、TROP2還是CEACAM5，只要使用Dxd作為有效載荷，在非人靈長類中都能觀察到類似的肺毒性信號。這意味著，ILD并不依賴于抗原表達，也不取決于連接子設計，而更可能與毒素本身的生物學特性相關。

而針對Dxd與ILD之間的關聯(lián)，目前有研究認為，Dxd在體內(nèi)釋放后，可能被肺泡巨噬細胞和上皮細胞攝取，引發(fā)DNA損傷反應、炎癥因子釋放及纖維化通路激活。這一過程并不依賴腫瘤靶點表達，而是系統(tǒng)性暴露后的結(jié)果。此外，DXd誘導的肺毒性在發(fā)生率和嚴重程度上表現(xiàn)出明顯的劑量依賴性和劑量-頻率依賴性模式。

當然，Dxd毒素不是ADC觸發(fā)ILD的唯一藥物載荷。最新研究匯總了真實臨床中ADC觸發(fā)的ILD結(jié)果，并根據(jù)毒素類型進行劃分，可見Brentuximab vedotin、Enhertu各位代表ALD與ILD發(fā)生相關性極高，而前者毒素為MMAE。

毒素類型不同，安全性曲線可能存在天差地別，甚至改寫ADC項目的命運。MacroGenics曾在B7-H3靶點上遭遇慘痛教訓：采用DNA烷基化劑的vobra-duo在2期試驗中出現(xiàn)多例死亡，而后續(xù)更換為拓撲異構(gòu)酶I抑制劑tavatecan的MGC026，同樣是靶向B7-H3，但已顯著改善了安全性表現(xiàn)。

目前，ADC毒素選擇眾多，包括微管抑制劑（如MMAE、DM1）、DNA損傷劑（如卡奇霉素、杜卡霉素）、拓撲異構(gòu)酶抑制劑（如SN-38、Dxd）等。而Dxd在毒性風險下仍然被采用，是因為它確實解決了ADC的療效問題。

作為拓撲異構(gòu)酶I抑制劑，Dxd具備較強的旁觀者效應，能夠殺傷抗原低表達甚至異質(zhì)性明顯的腫瘤細胞。這也是Enhertu在HER2-low人群中橫空出世的關鍵原因。

但現(xiàn)在，毒素似乎成了一把雙刃劍。

規(guī)則已經(jīng)變了

當然，盡管ILD的安全陰霾籠罩，但藥企也不會放棄輕言放棄。

這一點，第一三共/默沙東的立場已然十分明確。雙方在回應中明確表示I-Dxd針對前列腺癌和食管癌的臨床試驗仍在招募中，未受此次暫停影響。

究其根本，答案其實并不復雜：ADC仍是當下腫瘤治療領域中，為數(shù)不多能在晚期患者群體中顯著拉開療效差距的技術(shù)。而Enhertu、Datroway等產(chǎn)品，在臨床與商業(yè)上的雙重成功，正是最直接、也最具說服力的證據(jù)。

就在12月15日，Enhertu又一項新適應癥獲批上市，與K藥聯(lián)合，用于不可切除或轉(zhuǎn)移性HER2陽性成人乳腺癌的一線治療。這一進展，恰好印證了前文海外分析師的觀點，即ILD是第一三共所有DX（deruxtecan）ADC已知的潛在致命副作用，但并沒有阻止產(chǎn)品的獲批、適應癥的拓展。

站在監(jiān)管層面，在治療選擇有限、未滿足需求的晚期腫瘤領域，只要療效足夠顯著，監(jiān)管機構(gòu)便愿意為可控范圍內(nèi)的安全性風險，留出一定的審批彈性空間。

過去幾年，F(xiàn)DA對ADC的整體監(jiān)管態(tài)度確實偏向包容，目前已上市的10余款ADC幾乎都存在ILD風險甚至給予了黑框警告，尤其是以Dxd為毒素的平臺。

然而，隨著臨床中致命性安全事件的逐漸增多，可以明顯感受到監(jiān)管的態(tài)度轉(zhuǎn)變：FDA對于 ADC藥物，尤其是搭載DXd毒素的產(chǎn)品，其安全容忍度正在顯著下降。

回到B7-H3 ADC來說，當臨床進度最快的I-Dxd因安全性進度遇阻，意味著后來者或許可以借機完成超車。當然，前提是療效與安全性取得平衡，拿出過硬的臨床數(shù)據(jù)。

因為，新一輪ADC的競爭邏輯正在發(fā)生轉(zhuǎn)變。單純依賴“更強毒素、更高暴露”來換取療效的方式，已然難以為繼。如何在不犧牲療效的前提下，控制系統(tǒng)性暴露，最大限度降低對正常細胞的損傷，成為擺在所有藥企面前的核心命題。

ADC的進化之路仍在向前延伸，而安全，始終是這條道路上不可逾越的底線。