編輯丨王多魚

排版丨水成文

前列腺癌作為全球男性第二大常見惡性腫瘤，常表現(xiàn)為治療抵抗和高復發(fā)風險。其免疫學“冷”表型以免疫浸潤極少和抑制性微環(huán)境為特征，構(gòu)成了主要的治療挑戰(zhàn)。

盡管免疫治療在以肺癌、食管癌、結(jié)直腸癌等為代表的多種實體腫瘤中已經(jīng)取得顯著臨床緩解率及獲益，但在前列腺癌等免疫“冷”腫瘤中療效甚微。破解“冷”腫瘤的免疫逃逸機制，發(fā)展激活免疫“冷”腫瘤、增強免疫殺傷的策略是腫瘤免疫治療領(lǐng)域的關(guān)鍵問題。

2025 年 12 月 22 日，軍事科學院軍事醫(yī)學研究院孫強研究員團隊與首都醫(yī)科大學附屬北京世紀壇醫(yī)院黃紅艷主任團隊合作，在PNAS 期刊發(fā)表了題為：A PSAT1 buff of YBX1 transcriptionally sustains HLA-E-mediated evasion of NK immunity的研究論文。

該研究首次揭示了磷酸絲氨酸轉(zhuǎn)氨酶-1（PSAT1）驅(qū)動的正反饋環(huán)路促使前列腺癌細胞逃避NK細胞免疫監(jiān)視的核心機制，為免疫“冷”腫瘤的NK細胞免疫治療提供了的一系列分子靶點和全新的干預策略。

在這項研究中，研究團隊以前列腺癌為研究模型，通過分析 TCGA 等臨床數(shù)據(jù)庫發(fā)現(xiàn)，PSAT1在前列腺癌組織中顯著高表達并與患者不良預后密切相關(guān)，同時其表達水平與腫瘤微環(huán)境中關(guān)鍵免疫效應(yīng)細胞（尤其是 NK 細胞）的浸潤呈顯著負相關(guān)。

基于這一發(fā)現(xiàn)，研究團隊推測，PSAT1 可能在調(diào)控腫瘤免疫逃逸中發(fā)揮關(guān)鍵作用，并圍繞其在免疫冷腫瘤中的功能機制展開深入探索。機制解析表明，PSAT1 通過微管親和力調(diào)節(jié)激酶-2（MARK2）增強 Y 盒結(jié)合蛋白-1（YBX1）的磷酸化修飾，促使 YBX1 入核后反過來上調(diào) PSAT1 的轉(zhuǎn)錄表達，形成一個穩(wěn)定的正反饋環(huán)路。這與以往認為PSAT1主要通過細胞自主性機制促進增殖的觀點不同，揭示了一種非自主性新機制。

更重要的是，入核后的 YBX1 能夠轉(zhuǎn)錄激活人類白細胞抗原 E（HLA-E）的表達。HLA-E 作為 NK 細胞的抑制性配體，通過與 NK 細胞表面的 CD94-NKG2A 受體結(jié)合，啟動抑制信號，從而直接使 NK 細胞功能失活，阻斷其對前列腺癌細胞的殺傷作用。這一過程中，PSAT1 環(huán)路如同“分子緩沖器”，持續(xù)維持 YBX1/HLA-E 的高表達，成為前列腺癌細胞逃避免疫攻擊的“保護傘”。該軸心代表了一種與經(jīng)典的細胞因子誘導的 IFN-γ-JAK-STAT1 軸不同的、腫瘤內(nèi)在的、與代謝相關(guān)的 HLA-E 組成性表達途徑，可能是前列腺癌等“冷”腫瘤持續(xù)免疫抑制表型的基礎(chǔ)。

PSAT1通過調(diào)控YBX1轉(zhuǎn)錄維持HLA-E介導的NK細胞免疫逃逸的工作模式圖

為驗證該機制的臨床轉(zhuǎn)化潛力，研究團隊開展了體外和體內(nèi)實驗：靶向敲除或抑制 PSAT1 后，前列腺癌細胞的免疫逃逸能力顯著減弱，NK 細胞對腫瘤細胞的殺傷效率大幅提升，腫瘤生長也得到了有效抑制。PSAT1 敲低與 NK 細胞輸注協(xié)同抑制腫瘤生長的效果，凸顯了阻斷這一免疫逃逸途徑的治療潛力。

抑制PSAT1增強小鼠體內(nèi)NK細胞抗腫瘤免疫活性

該研究首次揭示了 PSAT1 作為 YBX1 的“分子緩沖器”，通過代謝-免疫調(diào)控軸驅(qū)動腫瘤免疫逃逸的非經(jīng)典功能；為免疫“冷”腫瘤的治療開辟了新方向：通過靶向 PSAT1-YBX1-HLA-E 通路，有望將“冷”腫瘤轉(zhuǎn)化為對 NK 細胞免疫治療敏感的“熱”腫瘤。初步數(shù)據(jù)顯示，該軸心在肺癌和膠質(zhì)瘤等其他 HLA-E 高表達的惡性腫瘤中也可能存在，表明其具有更廣泛的治療潛力，值得進一步的臨床研究。

首都醫(yī)科大學附屬北京世紀壇醫(yī)院和軍事科學院軍事醫(yī)學研究院聯(lián)合培養(yǎng)的張揚易、任禾住院醫(yī)師、馬朝兵科研助理以及空軍軍醫(yī)大學實驗動物中心師長宏教授為該論文共同第一作者。首都醫(yī)科大學附屬北京世紀壇醫(yī)院黃紅艷主任和軍事科學院軍事醫(yī)學研究院孫強研究員為該論文共同通訊作者。研究團隊長期致力于腫瘤代謝與免疫逃逸機制研究，此次成果為后續(xù)開發(fā)靶向PSAT1的NK細胞免疫治療藥物奠定了重要的理論基礎(chǔ)。

孫強課題組研究方向為復雜細胞行為與重大疾病防控，主要包括：解析新型細胞死亡方式（cell-in-cell mediated cell death；entosis）、細胞融合等復雜細胞行為的執(zhí)行機制及其在重大疾病中的生物學功能；組織中的血紅蛋白的表達和調(diào)控機制及其生物學功能；積極推動合成生物學技術(shù)在相關(guān)研究成果中的轉(zhuǎn)化應(yīng)用。課題組長期招聘博士后、研究助理，待遇優(yōu)厚，誠盼對相關(guān)研究方向感興趣的同學加入。聯(lián)系郵箱：15114764287@163.com

論文鏈接：

https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2505658122