編輯丨王多魚(yú)

排版丨水成文

當(dāng) CT 影像的 “火眼金睛” 遭遇瓶頸，人體免疫系統(tǒng)的 “隱秘信號(hào)” 正成為破解難題的關(guān)鍵。在胸外科臨床中，不確定性肺結(jié)節(jié)（IPN）始終是懸在醫(yī)患心頭的難題：CT 能捕捉到毫米級(jí)的肺部陰影，卻難以精準(zhǔn)判定其良惡性。這一 “看得見(jiàn)、判不明” 的診斷灰區(qū)，讓無(wú)數(shù)患者陷入兩難 —— 部分人因恐懼接受不必要的手術(shù)或穿刺，承受身心雙重創(chuàng)傷；另一些選擇觀察的患者，卻可能錯(cuò)失早期肺癌干預(yù)的最佳時(shí)機(jī)。

如何精準(zhǔn)解碼肺結(jié)節(jié)的“真實(shí)身份”？中國(guó)學(xué)者給出了新答案。

四川省腫瘤醫(yī)院易群教授、檢驗(yàn)科王東生主任、羅懷超博士聯(lián)合深圳海普洛斯、北京大學(xué)深圳醫(yī)院、電子科技大學(xué)、四川大學(xué)華西醫(yī)院及贛南醫(yī)科大學(xué)等多家頂尖機(jī)構(gòu)，歷時(shí)三年完成 7000 余例樣本的大規(guī)模研究，通過(guò)解碼T細(xì)胞受體（TCR）圖譜，成功研發(fā)出基于人工智能的診斷模型——TCRNodseek Plus。這一突破不僅實(shí)現(xiàn)了技術(shù)革新，更標(biāo)志著肺癌早診從 “形態(tài)學(xué)猜測(cè)” 正式邁入 “免疫學(xué)實(shí)證” 的新時(shí)代。

該研究以：Large-Scale T-cell Receptor Repertoire Profiling Unveils Tumor-Specific Signals for Diagnosing Indeterminate Pulmonary Nodules 為題，于 2025 年 12 月 發(fā)表于國(guó)際腫瘤學(xué)權(quán)威期刊Cancer Research。

免疫微環(huán)境的“隱秘蹤跡”：腫瘤早期的免疫信號(hào)

這項(xiàng)研究的核心邏輯，植根于人體精密的免疫防御機(jī)制。研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，在腫瘤形成極早期、影像學(xué)特征尚未顯現(xiàn)時(shí)，免疫系統(tǒng)已率先“察覺(jué)” 異常。T 細(xì)胞作為免疫應(yīng)答的核心力量，其表面的 TCR 受體如同識(shí)別特定抗原的 “鑰匙”—— 當(dāng)肺部出現(xiàn)癌細(xì)胞時(shí)，特定 T 細(xì)胞克隆會(huì)被激活并擴(kuò)增，形成對(duì)抗腫瘤的 “免疫特種部隊(duì)”。

通過(guò)對(duì)近千例腫瘤組織和數(shù)千例血液樣本的深度測(cè)序與比對(duì)，研究團(tuán)隊(duì)捕捉到了這場(chǎng)“免疫風(fēng)暴” 的痕跡：肺癌患者的 TCR 免疫庫(kù)不再像健康人那樣豐富均勻，而是呈現(xiàn) “此消彼長(zhǎng)” 的獨(dú)特特征 —— 整體多樣性顯著下降，同時(shí)受腫瘤抗原持續(xù)刺激，特定高頻克隆占據(jù)主導(dǎo)地位。

更深入的機(jī)制研究揭示，這種免疫特征改變與腫瘤基因組特征高度契合：腫瘤突變負(fù)荷（TMB）越高的患者，外周血中捕獲到的 TCR 信號(hào)越強(qiáng)；甚至 EGFR、KRAS 等不同驅(qū)動(dòng)基因突變，都會(huì)在 TCR 圖譜上留下獨(dú)特 “指紋”。這種基因組與免疫組的深層關(guān)聯(lián)，從生物學(xué)本質(zhì)上證實(shí)了通過(guò)血液檢測(cè)反推肺部病變的科學(xué)可行性。

研究技術(shù)路線(xiàn)

技術(shù)突圍：在千萬(wàn)級(jí)序列中“大海撈針”

要在循環(huán)血液中捕捉微弱的腫瘤特異性信號(hào)，難度堪比“大海撈針”—— 血液中數(shù)以?xún)|計(jì)的背景 T 細(xì)胞，極易淹沒(méi)腫瘤特異性蹤跡。為攻克這一難題，研究團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了全球領(lǐng)先的肺結(jié)節(jié)免疫數(shù)據(jù)庫(kù)，并對(duì)檢測(cè)技術(shù)進(jìn)行極限優(yōu)化：

1）改良多重 PCR 測(cè)序系統(tǒng)，經(jīng)成百上千次調(diào)試，將不同基因組合的擴(kuò)增相關(guān)性提升至 0.97 以上，極大降低實(shí)驗(yàn)誤差，讓低豐度腫瘤特異性序列無(wú)所遁形；

2）從海量數(shù)據(jù)中篩選出三千余個(gè)肺癌組織特有、三千余個(gè)肺癌血液富集的關(guān)鍵 CDR3 序列，構(gòu)建龐大特征矩陣，為 AI 模型提供堅(jiān)實(shí)的數(shù)據(jù)基礎(chǔ)。

AI 賦能：多維度融合的精準(zhǔn)診斷工具

基于精準(zhǔn)的生物標(biāo)志物，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步開(kāi)發(fā)出 TCRnodseek plus 綜合診斷模型。該模型突破單維度指標(biāo)局限，如同經(jīng)驗(yàn)豐富的多學(xué)科專(zhuān)家，整合血液免疫密碼、結(jié)節(jié)毛刺征等影像學(xué)特征及臨床數(shù)據(jù)，通過(guò)先進(jìn)機(jī)器學(xué)習(xí)算法加權(quán)分析，實(shí)現(xiàn)全面精準(zhǔn)判斷。

在 1107 例患者的多中心前瞻性驗(yàn)證中，TCRnodseek plus 展現(xiàn)出卓越臨床價(jià)值：診斷準(zhǔn)確率（AUC）達(dá) 0.84，顯著優(yōu)于臨床常用的 Mayo 模型；與放射科醫(yī)生獨(dú)立判斷相比，73% 的患者獲得更準(zhǔn)確的分類(lèi)建議，大量誤判病例得到糾正。

為保障患者安全，模型采用嚴(yán)謹(jǐn)?shù)摹半p閾值” 決策邏輯：以 95% 高陽(yáng)性預(yù)測(cè)值鎖定高危惡性結(jié)節(jié)，提示醫(yī)生立即干預(yù)；以 93% 高陰性預(yù)測(cè)值排除良性結(jié)節(jié)，讓患者安心隨訪(fǎng)。這一策略使超過(guò) 60% 的不確定性肺結(jié)節(jié)患者直接明確診斷方向，大幅減少盲目有創(chuàng)檢查，實(shí)現(xiàn)醫(yī)療資源精準(zhǔn)分配。

開(kāi)放共享：構(gòu)建全球肺癌早診協(xié)作平臺(tái)

科學(xué)的進(jìn)步源于開(kāi)放與協(xié)作。為推動(dòng)全球肺癌研究共同發(fā)展，王東生/易群團(tuán)隊(duì)將研究構(gòu)建的 LungTCR 數(shù)據(jù)庫(kù)（https://www.lungtcr.com/）全面對(duì)外開(kāi)放。作為目前全球規(guī)模最大的肺結(jié)節(jié) TCR 免疫組庫(kù)資源平臺(tái)之一，全球臨床醫(yī)生和科研人員只需上傳測(cè)序數(shù)據(jù)及少量臨床信息，即可利用這一中國(guó)團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)的分析框架獲得輔助診斷參考。

這一舉措打破了數(shù)據(jù)壁壘，為免疫組庫(kù)在肺癌療效監(jiān)測(cè)、預(yù)后評(píng)估等更廣泛領(lǐng)域的應(yīng)用提供了標(biāo)準(zhǔn)化技術(shù)底座，助力全球科研人員攜手攻克肺癌早診難題。微觀T 細(xì)胞克隆演變到宏觀 AI 診療模型，這項(xiàng)跨越三年的大規(guī)模研究不僅破解了肺結(jié)節(jié)診斷的 “灰區(qū)” 困境，更彰顯了轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的強(qiáng)大力量 —— 讓實(shí)驗(yàn)室的冰冷數(shù)據(jù)，轉(zhuǎn)化為守護(hù)生命的溫暖防線(xiàn)。

論文鏈接：

https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-25-1407