被寄予“下一個(gè)免疫檢查點(diǎn)”厚望的TIGIT，幾乎走到了臨床驗(yàn)證的盡頭。

12月12日，Arcus Biosciences宣布其與吉利德合作研發(fā)的TIGIT抗體domvanalimab在上消化道癌一線3期STAR-221試驗(yàn)中未能帶來(lái)生存獲益，隨即宣告項(xiàng)目終止。這一結(jié)果直接導(dǎo)致市場(chǎng)用腳投票，Arcus股價(jià)當(dāng)日暴跌14%。

從羅氏、GSK、默沙東到百濟(jì)神州，多家藥企在這一靶點(diǎn)上接連折戟，而此前被視為“最有可能跑到終點(diǎn)”的domvanalimab，如今也宣告失敗。投資者已將TIGIT與失敗劃上等號(hào)。

在單抗幾乎全軍覆沒(méi)的背景下，TIGIT賽道所剩的希望已經(jīng)十分有限，只剩下雙抗與融合蛋白：阿斯利康的PD-1/TIGIT雙抗rilvegostomig正在推進(jìn)多達(dá)11項(xiàng)3期研究，國(guó)內(nèi)恒瑞醫(yī)藥的TIGIT/PVRIG雙抗、康方生物的TIGIT/TGF-融合蛋白也仍在臨床探索。

這些創(chuàng)新與探索，能否為TIGIT打開新的一扇窗？

/ 01 /最后的希望

Domvanalimab之所以被視為“唯一有可能走到終點(diǎn)的TIGIT抑制劑”，并非偶然，而是建立在整個(gè)TIGIT賽道受挫的背景下。在它之前，TIGIT幾乎已經(jīng)讓所有入局的大藥企嘗到敗績(jī)。

最早倒下的是羅氏的tiragolumab。羅氏是布局TIGIT最早的，圍繞該藥布局了超過(guò)10項(xiàng)2期或3期臨床研究，但臨床失敗接連發(fā)生。目前雖然保留了一項(xiàng)肝癌3期臨床，但無(wú)論是市場(chǎng)還是投資者甚至是羅氏，對(duì)該藥的前景已不抱期待。

接近著GSK與iTeos聯(lián)合開發(fā)的belrestotug、默沙東的vibostolimab也相繼在關(guān)鍵研究中折戟，BMS也先后放棄兩款TIGIT藥物。百濟(jì)神州的轉(zhuǎn)身則更加決絕，在確認(rèn)總生存期這一核心終點(diǎn)無(wú)效后，不僅終止了臨床試驗(yàn)，整個(gè)TIGIT抗體ociperlimab項(xiàng)目也被徹底放棄。

這些失敗讓行業(yè)對(duì)TIGIT的信心被反復(fù)消耗、殆盡。而在這樣的背景下，Arcus“吸取教訓(xùn)”，對(duì)TIGIT抗體進(jìn)行升級(jí)改造。

有研究認(rèn)為早期TIGIT單抗大多保留Fc功能，理論上可能通過(guò)ADCC或ADCP誤傷效應(yīng)性T細(xì)胞，反而加重“免疫剎車”效應(yīng)。Domvanalimab采用了Fc沉默設(shè)計(jì)，試圖從藥物設(shè)計(jì)上規(guī)避毒性和效應(yīng)抵消的問(wèn)題，放大治療結(jié)果.

這種設(shè)計(jì)思路在早期臨床中，確實(shí)轉(zhuǎn)化成了有競(jìng)爭(zhēng)力的信號(hào)。在去年ASCO大會(huì)上公布的EDGE-Gastric早期結(jié)果中，約60%的患者達(dá)到了12個(gè)月無(wú)進(jìn)展生存期，且安全性表現(xiàn)良好。

今年10月ESMO大會(huì)公布的數(shù)據(jù)，進(jìn)一步推高了市場(chǎng)的期待。EDGE-Gastric研究結(jié)果顯示：41例患者的中位總生存期達(dá)到26.7個(gè)月，ORR高達(dá)59%，mPFS為12.9個(gè)月，且整體安全性可控，公司回應(yīng)其中的輸注反應(yīng)主要來(lái)自PD-1與化療組合，而非TIGIT本身。該結(jié)果也成為支持其啟動(dòng)大規(guī)模3期STAR-221試驗(yàn)的重要依據(jù)。

在TIGIT接連失敗的大背景下，這種“改善”信號(hào)被放大，市場(chǎng)也將domvanalimab視為“最后的希望”。

然而現(xiàn)實(shí)依然殘酷。STAR-221試驗(yàn)最終宣告失敗，Arcus隨即宣布暫停該項(xiàng)目。盡管具體數(shù)據(jù)尚未公開，但Arcus表示，試驗(yàn)終止是基于獨(dú)立數(shù)據(jù)監(jiān)測(cè)委員會(huì)對(duì)事件驅(qū)動(dòng)、預(yù)設(shè)總生存期中期分析的審查結(jié)論。

從結(jié)果倒推，其實(shí)并不完全意外。此前EDGE-Gastric研究雖然顯示絕對(duì)生存期數(shù)值較好，但在現(xiàn)實(shí)情景尤其與PD-1相比，OS差異始終不顯著。而在更大樣本且以標(biāo)準(zhǔn)療法O藥聯(lián)合化療作為對(duì)照的3期人群中，這一問(wèn)題被徹底坐實(shí)。

目前，domvanalimab仍保留兩項(xiàng)3期臨床，分別是針對(duì)轉(zhuǎn)移性肺癌一線的STAR-121，以及NSCLC的PACIFIC-8研究。

但STAR-221的失敗已經(jīng)為整個(gè)項(xiàng)目潑下一盆冷水。Arcus也明確表示，正在與吉利德進(jìn)行戰(zhàn)略評(píng)估，以決定是否繼續(xù)推進(jìn)NSCLC方向的臨床開發(fā)。Arcus的戰(zhàn)略重心正在轉(zhuǎn)向casdatifan，這是一款靶向HIF-2的口服抑制劑。

伴隨著domvanalimab的隕落，TIGIT單抗甚至聯(lián)合治療，已接近“全軍覆沒(méi)”。

/ 02 /燒掉了百億

這并非一次孤立的研發(fā)失敗，而是IO時(shí)代一次集體誤判，且這場(chǎng)誤判的成本是巨大的。

在“下一個(gè)PD-1”的驅(qū)動(dòng)下，TIGIT一度成為MNC們投入最為集中的靶點(diǎn)之一。以吉利德、諾華、GSK為代表的企業(yè)，在TIGIT項(xiàng)目上的首付款投入合計(jì)超過(guò)14億美元。

更大的投入在于研發(fā)，我們無(wú)法得知具體投入，但通過(guò)一些合作管線的投入，仍可以窺得一二。

以GSK與iTeos的合作為例，GSK承諾為后者的TIGIT藥物全球開發(fā)計(jì)劃投入9億美元，實(shí)際因2期失敗可能僅支出小部分。但這一數(shù)字，可以為大型后期臨床的投入量級(jí)提供一定參考。

這意味著，僅臨床研究本身的資金消耗就可能已達(dá)數(shù)十億美元，但最終換來(lái)的，卻是在關(guān)鍵終點(diǎn)上的反復(fù)失敗。

Arcus此次對(duì)STAR-121的及時(shí)止損，從財(cái)務(wù)層面來(lái)看反而是理性的選擇。公司針對(duì)這次臨床結(jié)果回應(yīng)中談到，提前終止胃腸道癌癥中的domvanalimab項(xiàng)目，將顯著節(jié)省現(xiàn)金消耗，甚至能支撐公司運(yùn)營(yíng)至2028年，這也從側(cè)面反映了此前在該靶點(diǎn)上的巨大投入。

回到TIGIT來(lái)說(shuō)，這究竟是藥物的問(wèn)題，還是靶點(diǎn)本身的問(wèn)題尚無(wú)絕對(duì)結(jié)論，但療效和安全性的結(jié)局已擺在面前。

此前無(wú)論是羅氏的tiragolumab、默沙東的vibostolimab，還是百濟(jì)的ociperlimab，單藥ORR普遍低于15%，明顯低于PD-1抑制劑20%–40%的水平。這迫使TIGIT迅速轉(zhuǎn)向聯(lián)合治療，但羅氏在NSCLC中開展的多項(xiàng)TIGIT聯(lián)合PD-1或聯(lián)合化療研究，無(wú)一例外折在了PFS和OS結(jié)局上。

從機(jī)制上看，TIGIT與PD-1在耗竭T細(xì)胞中高度共表達(dá)，通路之間存在交叉與互補(bǔ)。臨床前模型中，雙重阻斷確實(shí)可以增強(qiáng)T細(xì)胞功能、提高腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞數(shù)量。但在真實(shí)世界的大規(guī)模臨床中，聯(lián)合治療并未在OS層面顯著超越PD-1，其療效高度依賴PD-1本身，TIGIT更像是輔助。

基于這些經(jīng)驗(yàn)，Arcus和阿斯利康曾判斷Fc功能可能是關(guān)鍵失敗因素之一，并通過(guò)Fc沉默設(shè)計(jì)試圖徹底排除這一變量。然而，domvanalimab的3期結(jié)果表明，F(xiàn)c沉默并沒(méi)有讓療效結(jié)局發(fā)生改變。

毒性問(wèn)題同樣無(wú)法回避。聯(lián)合方案在改善結(jié)局的同時(shí)也放大了免疫相關(guān)不良反應(yīng)。BMS已經(jīng)在這一問(wèn)題上兩度受挫，先是因毒性終止一項(xiàng)2期研究，隨后又在去年8月退回了Agenus的TIGIT/CD96雙抗AGEN1777。

此外，TIGIT的藥效高度依賴PD-1高表達(dá)人群（PDL1≥50%），而這部分患者，被K藥、O藥等方案覆蓋，加上療效上看其角色也更像是PD-1的“配件”，無(wú)論是臨床價(jià)值還是市場(chǎng)前景，都極為有限。

針對(duì)TIGIT靶點(diǎn)的研發(fā)，在多個(gè)臨床表現(xiàn)與預(yù)期之間產(chǎn)生了不小的差距，本質(zhì)上，這體現(xiàn)了我們對(duì)該靶點(diǎn)的認(rèn)知程度不足，先前基于這一靶點(diǎn)的一些預(yù)測(cè)可能是錯(cuò)誤的。

這也提醒我們，不要輕易對(duì)一個(gè)靶點(diǎn)的未來(lái)，極度樂(lè)觀或悲觀。

/ 03 /轉(zhuǎn)機(jī)還會(huì)出現(xiàn)嗎？

嚴(yán)格來(lái)說(shuō)，TIGIT并未被完全判死刑，但它在IO定位已經(jīng)邊緣化。當(dāng)前僅存的希望，落在了雙抗與融合蛋白上。

阿斯利康的PD-1/TIGIT雙抗rilvegostomig仍在推進(jìn)多項(xiàng)研究，其中對(duì)比K藥聯(lián)合化療治療NSCLC一線患者的3期臨床已經(jīng)啟動(dòng)。

在ARTEMIDE-01研究中，rilvegostomig在PD-L1陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性NSCLC患者中顯示出較好的療效與安全性。對(duì)于既往未接受過(guò)免疫檢查點(diǎn)抑制劑也未接受過(guò)化療的患者，療效尤為突出；在PD-L1高表達(dá)（≥50%）人群中，ORR達(dá)到67.7%，mPFS為21.2個(gè)月，且僅12.3%的患者出現(xiàn)3級(jí)治療相關(guān)不良反應(yīng)，未觀察到4級(jí)或5級(jí)事件。

此外，阿斯利康還計(jì)劃啟動(dòng)rilvegostomig聯(lián)合化療，對(duì)比Imfinzi聯(lián)合化療用于膽管癌一線治療的3期臨床。這將是其第11項(xiàng)3期研究，計(jì)劃招募約1000名患者。

為何在屢敗背景，仍不愿放棄？除了堅(jiān)信自己的產(chǎn)品具備差異化潛力。根本原因在于，IO時(shí)代PD-1的商業(yè)天花板逐漸清晰，K藥、O藥占據(jù)絕大部分市場(chǎng)，但免疫不敏感與耐藥人群依然存在。且PD-1專利期已接近大型藥企迫切需要“下一個(gè)增長(zhǎng)點(diǎn)”。

國(guó)內(nèi)企業(yè)在TIGIT雙靶點(diǎn)設(shè)計(jì)上則更多樣。除澤璟制藥、信達(dá)生物加入PD-1/TIGIT競(jìng)爭(zhēng)，恒瑞醫(yī)藥的TIGIT/PVRIG雙抗正在推進(jìn)1期臨床；康方生物的TIGIT/TGF-融合蛋白已在多項(xiàng)實(shí)體瘤中開展研究，并于9月啟動(dòng)了與依沃西單抗聯(lián)合治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性的臨床試驗(yàn)。

無(wú)論最終結(jié)局如何，市場(chǎng)對(duì)于TIGIT的熱情已然不同往日。TIGIT也驗(yàn)證了一個(gè)殘酷而清晰的事實(shí)：在創(chuàng)新藥研發(fā)中，真正昂貴的不是臨床失敗，而是對(duì)機(jī)制尚不清晰的靶點(diǎn)過(guò)度追捧。

畢竟，這個(gè)沉沒(méi)成本太高了。