撰文 |咸姐

激素受體陽性（HR+）乳腺癌約占所有乳腺癌病例的75%，其治療主要依賴于以他莫昔芬（TMX）為代表的內(nèi)分泌療法。然而，患者常因原發(fā)性或獲得性耐藥導(dǎo)致治療失敗，腫瘤在長期內(nèi)分泌抑制后仍可能進(jìn)展。近年研究發(fā)現(xiàn)，周期性僅飲水禁食或模擬禁食飲食（FMD，一種低熱量、低蛋白、低糖的純素飲食方案，能夠在不造成營養(yǎng)不良的前提下模擬禁食的代謝效應(yīng)）不僅能增強(qiáng)多種腫瘤類型（包括乳腺癌、黑色素瘤、結(jié)直腸癌等）對化療的敏感性，還能顯著延緩HR+乳腺癌內(nèi)分泌治療的耐藥發(fā)生【1,2】。然而，禁食與內(nèi)分泌治療協(xié)同增效的具體分子機(jī)制尚未闡明。此外，盡管飲食干預(yù)在理論上具有改善治療效果的潛力，但長期聯(lián)合飲食管理與數(shù)年持續(xù)藥物治療的臨床實踐存在顯著差距，患者依從性面臨巨大挑戰(zhàn)。因此，闡明禁食增效的分子機(jī)制，并尋找能夠模擬其益處、可替代嚴(yán)格飲食干預(yù)的藥物策略，具有重要的臨床轉(zhuǎn)化價值。

近日，來自荷蘭癌癥研究院的Wilbert Zwart團(tuán)隊在Nature上在線發(fā)表題為Fasting boosts breast cancer therapy efficacy via glucocorticoid activation的文章，探究了禁食增強(qiáng)TMX療法（最常用內(nèi)分泌療法）療效背后的生物學(xué)機(jī)制，旨在尋找能夠在HR+乳腺癌患者身上模擬禁食或FMD有益作用的治療策略，以期最終能夠取代實際的禁食或FMD干預(yù)，從而為開發(fā)新型輔助治療策略提供科學(xué)依據(jù)。

本文研究人員首先通過在移植了HR+乳腺癌細(xì)胞系MCF7的小鼠中進(jìn)行體內(nèi)實驗，證實了周期性禁食與TMX聯(lián)合應(yīng)用能產(chǎn)生協(xié)同抗腫瘤效應(yīng)。為系統(tǒng)揭示禁食對腫瘤細(xì)胞生物學(xué)的影響，他們對收集的腫瘤樣本進(jìn)行了多組學(xué)分析，包括轉(zhuǎn)錄組、蛋白質(zhì)組、免疫組化以及針對活躍的增強(qiáng)子/啟動子標(biāo)記H3K27ac和多種轉(zhuǎn)錄因子的染色質(zhì)免疫沉淀測序（ChIP-seq）分析。

研究發(fā)現(xiàn)，與單獨(dú)使用TMX或禁食的腫瘤相比，TMX聯(lián)合禁食處理組的腫瘤表現(xiàn)出深刻的表觀基因組重編程，禁食導(dǎo)致TMX治療的腫瘤中大量的H3K27ac位點信號發(fā)生變化。通過對這些受禁食影響的H3K27ac位點與公共ChIP-seq數(shù)據(jù)庫數(shù)據(jù)進(jìn)行交叉分析發(fā)現(xiàn)，信號下降的位點富集了AP-1轉(zhuǎn)錄因子家族成員的結(jié)合，這些因子已知能促進(jìn)乳腺癌生長；而信號增加的位點則富集了雌激素受體α（ERα），并表現(xiàn)出對糖皮質(zhì)激素受體（GR）、孕激素受體（PR）和雄激素受體（AR）等其他類固醇激素受體（SHR）的強(qiáng)預(yù)測結(jié)合。這些SHR在ERα陽性乳腺癌中被認(rèn)為是腫瘤抑制因子，而禁食如何影響其功能此前未知。

為了探討這些SHR在禁食誘導(dǎo)的抗腫瘤效應(yīng)中的作用，研究人員隨后進(jìn)行了免疫組化分析，發(fā)現(xiàn)禁食（無論單獨(dú)還是聯(lián)合TMX）能顯著增強(qiáng)GR的核定位（這是其活化的典型標(biāo)志），但對ERα和PR的表達(dá)量與定位無顯著影響。同時，實驗結(jié)果顯示，禁食顯著增強(qiáng)了GR和PR在染色質(zhì)上的結(jié)合，禁食新增的H3K27ac增強(qiáng)子區(qū)域被GR和PR占據(jù)，而AP-1因子則未結(jié)合；而在那些活性下降的AP-1位點，AP-1的結(jié)合本身并未改變，但增強(qiáng)子功能喪失。這表明禁食在不影響AP-1結(jié)合的情況下，將其占據(jù)的位點從活躍表觀狀態(tài)切換為抑制狀態(tài)。由于GR和PR的活化依賴于其配體，研究人員進(jìn)一步檢測了小鼠和臨床患者（包含在兩項臨床試驗中，接受了FMD）的激素水平。結(jié)果表明，禁食或FMD能顯著提高小鼠循環(huán)中的皮質(zhì)酮/孕酮以及患者血液中的皮質(zhì)醇/孕酮水平。這種激素水平的升高可能驅(qū)動了腫瘤內(nèi)GR和PR的激活。值得注意的是，重新補(bǔ)充禁食所降低的代謝因子（如胰島素、IGF-1、瘦素）會抵消禁食帶來的激素水平升高和腫瘤生長抑制效應(yīng)。

進(jìn)一步地，研究人員進(jìn)行了RNA測序分析，發(fā)現(xiàn)在TMX聯(lián)合禁食處理的MCF7異種移植瘤中，與細(xì)胞增殖相關(guān)的通路（如MYC和E2F靶標(biāo)）受到顯著抑制，這與觀察到的腫瘤消退相符，同時營養(yǎng)傳感器mTOR的活性也降低，這些結(jié)果得到了蛋白質(zhì)組學(xué)分析的驗證。此外，研究人員應(yīng)用了一個泛癌GR活性基因特征集進(jìn)行分析，證實TMX聯(lián)合禁食顯著提升了腫瘤中的GR轉(zhuǎn)錄活性（而單獨(dú)TMX處理則降低了該活性）。值得注意的是，GR激活的關(guān)鍵抗腫瘤效應(yīng)因子ZBTB16是上調(diào)最顯著的GR特征基因之一，ChIP-seq數(shù)據(jù)則顯示，禁食后GR和PR在ZBTB16基因位點的結(jié)合顯著增加，并伴有活躍的增強(qiáng)子-啟動子標(biāo)記H3K27ac的富集。同樣的，在臨床樣本中的驗證也發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)MD后，患者腫瘤中的GR轉(zhuǎn)錄活性同樣顯著增強(qiáng)，且GR活性與腫瘤增殖相關(guān)的標(biāo)志性基因集（如E2F靶標(biāo)和G2M檢查點）呈顯著負(fù)相關(guān)，PR的轉(zhuǎn)錄活性在患者樣本中也相應(yīng)增加。這些結(jié)果表明，禁食選擇性地激活了GR和PR控制下的轉(zhuǎn)錄程序，這兩種轉(zhuǎn)錄程序在HR+乳腺癌中具有腫瘤抑制功能。

最后，通過構(gòu)建GR基因敲除的MCF7細(xì)胞及其小鼠異種移植瘤模型，研究人員發(fā)現(xiàn)敲除GR后，禁食與TMX聯(lián)用所產(chǎn)生的協(xié)同抗腫瘤效應(yīng)完全消失，證實了GR是禁食增效的關(guān)鍵介質(zhì)。基于此，他們假設(shè)使用糖皮質(zhì)激素藥物可模擬禁食的益處。實驗表明，在MCF7、T47D異種移植瘤以及HR+患者來源異種移植瘤模型中，地塞米松（一種GR激動劑）與TMX聯(lián)用，能精確模擬并重現(xiàn)“禁食+TMX”方案的強(qiáng)大抗腫瘤活性，且停藥后仍能延遲腫瘤再生長，同時地塞米松還減輕了TMX引起的子宮增生副作用。在免疫健全的小鼠乳腺癌模型中，地塞米松聯(lián)合TMX同樣能顯著抑制腫瘤生長并延長生存期，且未引起免疫系統(tǒng)的劇烈失衡，僅在部分髓系細(xì)胞中觀察到PD-L1表達(dá)下調(diào)（這可能有利于抗腫瘤免疫）。此外，地塞米松也部分重現(xiàn)了禁食對某些循環(huán)因子（如降低IGF1）的影響。這些結(jié)果表明，GR的激活是禁食增強(qiáng)內(nèi)分泌治療療效的核心機(jī)制，而外源性給予GR激動劑（如地塞米松）能夠在多種臨床前模型中很好地模擬禁食的增效作用，且不會引發(fā)嚴(yán)重的免疫抑制，這為將糖皮質(zhì)激素作為替代禁食的輔助治療策略提供了堅實的實驗依據(jù)。

綜上所述，本研究證明禁食通過提高體內(nèi)皮質(zhì)醇（或皮質(zhì)酮）和孕酮的水平，選擇性地激活了GR和PR的遺傳調(diào)控程序，從而提升了乳腺癌內(nèi)分泌治療的效果（圖1）。研究結(jié)果確立了GR激動劑（如地塞米松）作為一種在HR+乳腺癌的治療中能夠模擬禁食有益效應(yīng)、增強(qiáng)內(nèi)分泌治療療效的治療策略，從而將糖皮質(zhì)激素的給藥定位為一種新型治療手段，成功用臨床上已獲批準(zhǔn)且安全的治療藥物替代了飲食限制的必要性。

圖1

https://doi.org/10.1038/s41586-025-09869-0

制版人： 十一

參考文獻(xiàn)

1. Burstein, H. J. Systemic therapy for estrogen receptor-positive, HER2-negative breast cancer.N. Engl. J. Med.383, 2557–2570 (2020).

2. Caffa, I. et al. Fasting-mimicking diet and hormone therapy induce breast cancer regression.Nature583, 620–624 (2020).

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