仲N-甲基胺是許多上市藥物（如vonoprazan）的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)單元，但其合成面臨挑戰(zhàn)。傳統(tǒng)方法通常采用醛與N-甲基胺的還原胺化，使用硼基還原劑（如NaBH3CN或NaBH4）。這些方法存在諸多缺點(diǎn)，如NaBH3CN成本高、可能釋放HCN、殘留氰化物風(fēng)險(xiǎn)。NaBH4需過(guò)量使用、產(chǎn)生氫氣、副反應(yīng)多、純化繁瑣。 【】

近期 Tae Lyn Kim等人開(kāi)發(fā)了一種新型的 通過(guò)醛與N-Boc-N-甲基胺的還原胺化合成仲N-甲基胺的方法，使用Me2SiHCl作為還原劑。反應(yīng)通過(guò)形成Boc保護(hù)的仲N-甲基胺進(jìn)行，隨后在還原胺化過(guò)程中生成的HCl促進(jìn)原位Boc去保護(hù)得到 仲N-甲基胺 。該方法具有廣泛的底物范圍，高效適應(yīng)各種醛，并以優(yōu)異收率得到所需的仲N-甲基胺。值得注意的是，所得的N-甲基胺以HCl鹽形式分離，這些鹽在常見(jiàn)有機(jī)溶劑中溶解性差， 通過(guò)簡(jiǎn)單過(guò)濾進(jìn)行簡(jiǎn)便純化。 【

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反應(yīng)條件優(yōu)化

還原劑篩選：Me2SiHCl效果最佳，其他硅烷（如Et3SiH）需外加Lewis酸（如B(C6F5)3）但副產(chǎn)物多。

溶劑優(yōu)化：乙腈（MeCN）和硝基甲烷（MeNO2）收率定量，乙腈被選為最佳溶劑。

Boc去保護(hù)優(yōu)化：反應(yīng)后加入甲醇（MeOH）并加熱至40°C，可完全去除Boc基團(tuán)，收率定量。

標(biāo)準(zhǔn)條件：醛（0.50 mmol）、N-Boc-N-甲基胺（1.5 equiv）、Me2SiHCl（3.0 equiv）在MeCN中25°C反應(yīng)，后加MeOH在40°C促進(jìn)去保護(hù)。

底物范圍

文獻(xiàn)測(cè)試了多種醛，收率從高到優(yōu)秀（61%至定量）。

芳香醛：1、給電子基團(tuán)，如對(duì)甲氧基苯甲醛（3b, >99%收率）、對(duì)甲基苯甲醛（3c, 99%收率）、對(duì)叔丁基苯甲醛（3d, >99%收率）。2、吸電子基團(tuán)，如對(duì)硝基苯甲醛（3j, 74%收率）、對(duì)氰基苯甲醛（3i, 61%收率）。3、取代位置影響，鄰位取代醛收率稍低（如鄰氯苯甲醛3o, 82%收率）。

多取代和稠環(huán)芳香醛：如3,5-二甲氧基苯甲醛（3q, 97%收率）、1-萘甲醛（3s, 96%收率）。

雜芳香醛：如呋喃-2-甲醛（3v, 82%收率）、噻吩-2-甲醛（3w, 80%收率）。

脂肪醛：如苯丙醛（3y, 99%收率）、庚醛（3z, 82%收率）。所有產(chǎn)物均以HCl鹽形式分離，純化通過(guò)重結(jié)晶實(shí)現(xiàn)。

大規(guī)模合成與應(yīng)用

大規(guī)模合成：以苯甲醛為例，在20 mmol規(guī)模下反應(yīng)，仲胺3a以定量收率分離，證明協(xié)議的可放大性。

藥物合成應(yīng)用：應(yīng)用于vonoprazan（一種P-CAB藥物）的最后一步合成，醛中間體4與N-Boc-N-甲基胺在標(biāo)準(zhǔn)條件下反應(yīng)，vonoprazan HCl鹽以定量收率獲得。產(chǎn)物通過(guò)重結(jié)晶純化。

實(shí)驗(yàn)操作

General Procedure：To a 10 mL 1-neck round-bottom flask equipped with a nitrogen balloon was added a solution of aldehyde 1(0.50 mmol) and N-Boc-N-methylamine (2, 0.11 mL, 0.75 mmol) in acetonitrile (1.0 mL). Chlorodimethylsilane (0.17 mL, 1.5 mmol) was added to the reaction mixture at room temperature, and the resulting reaction mixture was stirred at the same temperature while monitoring the reaction progress by TLC. Upon complete consumption of 1, methanol (0.20 mL, 5.0 mmol) was added, and the reaction mixture was heated to 40 °C using an oil bath. After completion of the reaction, the mixture was concentrated under reduced pressure. To the resulting solid, diethyl ether (3.0 mL) was added, and the mixture was stirred vigorously and then filtered. The solid was washed with diethyl ether (2.0 mL) and hexane (1.0 mL). Chloroform (2.0 mL) was added to the remaining solid, and the resulting mixture was vigorously stirred. The insoluble material was removed by filtration, and the filtrate was concentrated to afford compound 3 as its hydrochloride salt.

作者開(kāi)發(fā)了一種新型 使用Me2SiHCl作為還原劑和活化劑 通過(guò)Boc-N-甲基胺的還原胺化合成仲N-甲基胺新方法。該反應(yīng)最初得到Boc保護(hù)的仲N-甲基胺，隨后在甲醇淬滅下通過(guò)還原胺化步驟中生成的HCl促進(jìn)原位Boc去保護(hù)。該方法具有廣泛的底物適用范圍，適應(yīng)各種類型的醛，并以高到優(yōu)異的收率提供所需的仲N-甲基胺。此外，所得的N-甲基胺直接從反應(yīng)混合物中以相應(yīng)的HCl鹽形式獲得，并且由于它們?cè)诔Ｒ?jiàn)有機(jī)溶劑中的溶解性差，可以通過(guò)簡(jiǎn)單重結(jié)晶輕松分離。

參考資料：Synthesis of Secondary N?Methylamines via Reductive Amination of Aldehydes with N?Boc?N?Methylamine Using Me2SiHCl；Tae Lyn Kim,? Myunghoon Jeong,? and Cheol-Hong Cheon*；

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