前言

在代謝功能障礙相關脂肪性肝炎（MASH）引起的肝細胞癌（HCC）（MASH-HCC）中常見免疫抑制性腫瘤微環(huán)境。盡管免疫細胞代謝會影響效應功能，但腫瘤代謝對免疫原性的影響尚不完全清楚。ATP檸檬酸裂解酶（ACLY）作為連接代謝與脂質(zhì)合成的關鍵酶，可將檸檬酸轉(zhuǎn)化為乙酰輔酶A和草酰乙酸，在腫瘤細胞合成代謝、表觀遺傳調(diào)控中發(fā)揮重要作用。ACLY在HCC中高表達，其表達降低與HCC患者生存率改善有關，但ACLY在MASH-HCC中的作用尚不明確。近期，

Nature

Acly基因抑制可降低MASH-HCC腫瘤負荷

研究者采用對雄性C57BL/6J小鼠注射二乙基亞硝胺（DEN），自8周開始分別飼喂對照飼料（control-DEN）或高脂/高果糖西式飲食（WD-DEN）持續(xù)28周的方法構建MASH-HCC模型。在WD-DEN模型基礎上，研究者將28周時血漿AFP水平相當?shù)男∈蠓謩e注射表達YFP（野生型[WT]）或Cre重組酶（Acly敲除[KO]）的肝細胞靶向腺相關病毒8（AAV8）-TTR載體，以誘導肝細胞特異性Acly缺失。病理分析顯示，Acly-KO小鼠表面腫瘤數(shù)量和腫瘤表面積均顯著低于野生型對照組；Acly敲除小鼠腫瘤性病變脂肪變性程度降低。表明在MASH-HCC模型中，特異性Acly敲除可減少腫瘤數(shù)量、大小、嚴重程度和脂質(zhì)含量。

新型小分子EVT0185可抑制ACLY

研究者對原代小鼠肝細胞進行表型篩選，以明確影響脂肪酸和膽固醇合成的化合物。最終篩選出EVT0185，其可強效抑制脂肪從頭生成（100 μM 時抑制率達84%，半數(shù)抑制濃度[IC50]= 0.46 μM），并可轉(zhuǎn)化為EVT0185-CoA。質(zhì)譜分析表明，只有表達SLC27A2的細胞，EVT0185才能轉(zhuǎn)化為輔酶A硫酯形式。提示，EVT0185在肝臟和腫瘤中通過SLC27A2轉(zhuǎn)化為CoA硫酯，但在MASH-HCC的免疫細胞中則不會發(fā)生轉(zhuǎn)化。

在無細胞實驗中，EVT0185-CoA可抑制重組人ACLY (hACLY)活性，并且與輔酶A呈競爭性抑制。通過單顆粒冷凍電鏡（cryo-EM）分析顯示，EVT0185-CoA可直接與ACLY的CoA結合位點相互作用。

此外，研究者還發(fā)現(xiàn)，EVT0185具有非ACLY依賴性抑制作用。研究者評估了野生型（WT）和Acly敲除（Acly-KO）小鼠肝細胞中乳酸摻入脂肪酸和甾醇的情況，并將結果與等摩爾劑量的貝培多酸進行比較。結果發(fā)現(xiàn)，在野生型肝細胞中，EVT0185 對乳酸和乙酸合成脂肪酸和膽固醇的抑制作用強于貝培多酸，且在Acly敲除細胞中差異更為顯著，提示可能存在其他靶點。無細胞實驗表明，與貝培多酸不同，EVT0185-CoA 抑制并非激活含 AMPKβ1 的復合物，而且對ACC1、ACC2 和 ACSS2有抑制。另外，EVT0185對人（Hep3B）和小鼠（Hepa1-6）肝癌細胞系的克隆形成能力抑制作用也強于貝培多酸。表明EVT0185 和貝培多酸具有不同的機制，支持EVT0185用于HCC。

EVT0185可降低小鼠MASH-HCC發(fā)生率

進一步評估EVT0185在體內(nèi)的療效發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，口服EVT0185可在1小時內(nèi)降低呼吸交換率，且該作用可持續(xù)長達5小時，表明其能快速且持續(xù)地抑制脂肪生成和/或促進脂肪酸氧化。而且，口服EVT0185抑制肝臟中14C-葡萄糖的脂肪生成呈劑量依賴式，在10 mg/kg劑量下呈現(xiàn)抑制趨勢（-18%），在30 mg/kg劑量下（-56%，

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隨后，研究者在三種小鼠模型中評估了EVT0185的療效。結果發(fā)現(xiàn)，在WD-DEN模型中，EVT0185可降低腫瘤負荷，而貝培多酸療效有限。與Acly-KO小鼠類似，EVT0185也可降低腫瘤表面積和脂質(zhì)積累。在WD-CCl?預防模型中，小鼠在12周時出現(xiàn)MASH和纖維化，但尚未形成腫瘤，EVT0185可抑制腫瘤發(fā)生發(fā)展。在不含DEN或CCl?的18個月WD模型中，AFP水平升高的小鼠被隨機分為載體組和EVT0185（100 mg/kg）組，治療4周后，EVT0185治療小鼠腫瘤數(shù)量明顯減少。從19周開始對已形成腫瘤的WD-CCl?小鼠進行治療，結果顯示，EVT0185在降低腫瘤負荷和結節(jié)大小方面與索拉非尼和侖伐替尼相當，并且與侖伐替尼聯(lián)合使用時，8%的小鼠達到完全腫瘤緩解。在WD-CCl4模型中，將EVT0185與抗PD-L1和VEGFR單抗聯(lián)合使用可顯著降低腫瘤負荷和腫瘤數(shù)量，克服了免疫單藥療效有限的缺點。

B細胞是ACLY抑制抗腫瘤作用關鍵介質(zhì)

為探究Acly基因敲除（Acly-KO）小鼠腫瘤負荷降低的機制，研究者對野生型（WT，n=9）和Acly-KO（n=12）小鼠在AAV注射后4周（早期）和8周（晚期）兩個時間點的肝臟腫瘤進行批量RNA測序。結果顯示，兩個時間點的Acly表達均顯著降低，但晚期降低的程度較小?？臻g轉(zhuǎn)錄組分析發(fā)現(xiàn)，Acly-KO和EVT0185處理的小鼠腫瘤中B細胞數(shù)量選擇性增加（主要為漿細胞），而T細胞、巨噬細胞或自然殺傷T細胞的數(shù)量無增加，而且CXCL13水平升高。單細胞蛋白質(zhì)譜分析亦發(fā)現(xiàn)Acly-KO小鼠腫瘤周邊B細胞數(shù)量增加，而T細胞或其他免疫細胞群增加不顯著，伴脂滴相關蛋白（PLIN2）水平降低和CXCL13蛋白表達增加。對腫瘤B細胞浸潤進行詳細分析發(fā)現(xiàn)，三級淋巴系統(tǒng)（TLS）的B細胞聚集主要見于Acly-KO小鼠。單細胞RNA測序（scRNA-seq）顯示，EVT0185處理的小鼠B細胞中補體激活和細胞毒性通路上調(diào)。上述數(shù)據(jù)提示，腫瘤ACLY的減少與趨化因子CXCL13、腫瘤浸潤B細胞和三級淋巴結構的增加相關。

在MASH-HCC小鼠中，進一步證實抑制ACLY引起的腫瘤負荷減少需要B細胞的參與。同小鼠模型相似，在人MASH-HCC中，ACLY表達與B細胞標志物表達呈負相關，ACLY水平越高，B細胞浸潤越少；在ACLY高表達的腫瘤中，CXCL13表達顯著降低，而在ACLY低表達的腫瘤中，CXCL13表達升高。

綜上，本研究證實了ACLY在MASH-HCC中的免疫調(diào)節(jié)作用。肝細胞特異性敲除ACLY不僅能抑制腫瘤內(nèi)脂肪變性和增殖，還能增強抗腫瘤免疫。核心機制在于，ACLY基因抑制可促進B細胞對腫瘤的浸潤，并上調(diào)B細胞趨化因子CXCL13，從而促進TLS（三級淋巴結構）形成。而新型口服小分子ACLY抑制劑EVT0185成功模擬ACLY基因敲除的免疫和抗腫瘤效應。在肝細胞中，EVT0185通過SLC27A2依賴性轉(zhuǎn)化在肝細胞中轉(zhuǎn)化為CoA-硫酯形式而被激活，從而實現(xiàn)肝臟特異性作用，同時不損傷非肝臟組織。在多種MASH-HCC小鼠模型中，EVT0185均展現(xiàn)出降低腫瘤負荷的能力，并與包括侖伐替尼或抗PD-L1和VEGFR單抗在內(nèi)的現(xiàn)有標準療法具有協(xié)同作用。因此，EVT0185有望成為靶向MASH-HCC ACLY的極具潛力的候選藥物，為臨床治療提供新的思路。

參考文獻：Gautam J, Wu J, Lally JSV, et al. ACLY inhibition promotes tumour immunity and suppresses liver cancer. Nature. 2025 Sep;645(8080):507-517.

審批編號：CN-174482

有效期至：2026/12/10

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撰寫：Arrival

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