編者按：

神經(jīng)精神類疾病臨床需求巨大，但其藥物研發(fā)因機(jī)制不明、模型轉(zhuǎn)化難、臨床試驗(yàn)復(fù)雜而長(zhǎng)期面臨進(jìn)展緩慢的挑戰(zhàn)。在此背景下，深度挖掘并整合現(xiàn)有文獻(xiàn)證據(jù)，通過(guò)定量模型填補(bǔ)知識(shí)缺口，正成為一種極具價(jià)值的研究范式。在2025年第11屆定量藥理學(xué)與新藥評(píng)價(jià)會(huì)議（ISQP）上，上海中醫(yī)藥大學(xué)交叉科學(xué)研究院研究員、中國(guó)藥理學(xué)會(huì)定量藥理學(xué)會(huì)專業(yè)委員會(huì)副主任委員李祿金教授在主題報(bào)告中，系統(tǒng)闡述了如何利用基于模型的薈萃分析等定量方法，整合文獻(xiàn)數(shù)據(jù)以支持神經(jīng)精神類藥物的研發(fā)決策，并通過(guò)一系列詳實(shí)的案例展示了該方法在療效比較、試驗(yàn)優(yōu)化及轉(zhuǎn)化研究中的廣泛應(yīng)用。

一

神經(jīng)精神藥物研發(fā)現(xiàn)狀與文獻(xiàn)數(shù)據(jù)的價(jià)值

神經(jīng)精神類疾病的藥物研發(fā)面臨多重困境。全球超過(guò)20%的人口受相關(guān)疾病影響，但現(xiàn)有藥物僅對(duì)40%–60%的患者有效，且多為癥狀緩解，副作用明顯。研發(fā)層面，盡管熱度回升，但創(chuàng)新藥比例極低；其生物學(xué)基礎(chǔ)薄弱，機(jī)制不明，診斷依賴主觀量表；動(dòng)物模型轉(zhuǎn)化性差，臨床前預(yù)測(cè)常失??；臨床試驗(yàn)則因患者招募難、安慰劑效應(yīng)高、缺乏客觀指標(biāo)而異常復(fù)雜，失敗率高。

面對(duì)這些挑戰(zhàn)，充分挖掘和利用已發(fā)表的文獻(xiàn)數(shù)據(jù)成為填補(bǔ)證據(jù)缺口的關(guān)鍵策略。文獻(xiàn)數(shù)據(jù)能提供單一試驗(yàn)無(wú)法獲得的全面信息，有助于從多角度深刻理解現(xiàn)有證據(jù)，其獲取兼具便利性與經(jīng)濟(jì)性。通過(guò)對(duì)這些數(shù)據(jù)進(jìn)行高水平的Meta分析（薈萃分析），可以產(chǎn)生高質(zhì)量的循證證據(jù)，相關(guān)研究常發(fā)表于頂級(jí)期刊。然而，傳統(tǒng)Meta分析存在局限：通常僅進(jìn)行療效排序；使用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差作為效應(yīng)量，難以直觀反映臨床差異；對(duì)試驗(yàn)間異質(zhì)性處理不足可能導(dǎo)致結(jié)論偏倚；且缺乏對(duì)最大效應(yīng)、起效時(shí)間及影響因素等關(guān)鍵定量信息的挖掘。

二

基于模型的薈萃分析：超越傳統(tǒng)的新方法

為克服傳統(tǒng)方法的局限，基于模型的薈萃分析（MBMA）應(yīng)運(yùn)而生。該方法通過(guò)構(gòu)建時(shí)間效應(yīng)模型來(lái)確定最佳療程，構(gòu)建劑量效應(yīng)模型來(lái)探索最佳給藥劑量，構(gòu)建協(xié)變量模型來(lái)識(shí)別影響因素。在此基礎(chǔ)上，可進(jìn)一步開(kāi)展臨床試驗(yàn)?zāi)M以優(yōu)化試驗(yàn)設(shè)計(jì)，最終為新藥研發(fā)和臨床合理用藥提供不可或缺的定量信息。近年來(lái)，MBMA方法逐漸受到認(rèn)可，相關(guān)研究不斷發(fā)表于國(guó)際頂級(jí)期刊。

MBMA的一大核心應(yīng)用是開(kāi)展多藥物的定量療效比較，其功能類似于但超越了網(wǎng)狀Meta分析。李祿金教授團(tuán)隊(duì)以曲坦類藥物治療急性期偏頭痛為例進(jìn)行了展示。該研究旨在全面定量比較7種曲坦類藥物（涵蓋口服、皮下、透皮和鼻噴四種劑型）的療效。研究最終納入了92篇文獻(xiàn)，共99個(gè)試驗(yàn)、47,376名受試者，以用藥后2小時(shí)的無(wú)痛率和緩解率作為評(píng)價(jià)指標(biāo)。

模型定量描述了各藥物的時(shí)間-效應(yīng)與劑量-效應(yīng)關(guān)系。分析結(jié)果顯示，在口服劑型中，依來(lái)曲坦40mg療效最優(yōu)，2小時(shí)無(wú)痛率和緩解率分別為30.9%和37.9%；而那拉曲坦2.5mg療效最低，相應(yīng)值僅為10.3%和21.6%。皮下給藥的藥效顯著優(yōu)于口服，而鼻噴給藥與口服相當(dāng)。在FDA批準(zhǔn)的劑量范圍內(nèi)，舒馬曲坦鼻噴制劑的量效關(guān)系最為明顯，劑量從5mg增至20mg可使2小時(shí)無(wú)痛率和緩解率分別提升16.8%和18.3%。該研究發(fā)表后，被《臨床神經(jīng)病學(xué)手冊(cè)》引用，并引起了國(guó)際頭痛學(xué)會(huì)藥物試驗(yàn)委員會(huì)前主席Tfelt-Hansen教授的關(guān)注。基于該模型，團(tuán)隊(duì)?wèi)?yīng)教授建議計(jì)算了“無(wú)痛率與緩解率比值”這一新指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)舒馬曲坦皮下6mg給藥的比值最高，達(dá)0.944，意味著其緩解的頭痛幾乎都達(dá)到了無(wú)痛程度。

團(tuán)隊(duì)還將此方法應(yīng)用于其他領(lǐng)域。例如，對(duì)19種抗抑郁藥物的療效和安全性進(jìn)行了對(duì)比分析，獲得了其療效分布和不良反應(yīng)發(fā)生率，并以此為外部對(duì)照，在校正了住院病人比例和單中心比例等異質(zhì)性因素后，判定中藥溫膽湯具有突出的抗抑郁療效和開(kāi)發(fā)價(jià)值。相關(guān)研究發(fā)表于《國(guó)際神經(jīng)精神藥理學(xué)雜志》。此外，團(tuán)隊(duì)還針對(duì)難治性抑郁癥、失眠癥和不寧腿綜合征等疾病開(kāi)展了多藥物療效比較研究。

三

構(gòu)建疾病與安慰劑模型：優(yōu)化試驗(yàn)與借用歷史數(shù)據(jù)

除了直接比較藥物，基于文獻(xiàn)數(shù)據(jù)構(gòu)建疾病進(jìn)展模型或安慰劑反應(yīng)模型也具有重要價(jià)值。這些模型可用于評(píng)估藥物的有效性、識(shí)別影響因素、優(yōu)化試驗(yàn)設(shè)計(jì)，并可通過(guò)借用歷史數(shù)據(jù)來(lái)降低當(dāng)前試驗(yàn)的樣本量需求，尤其適用于患者稀少的罕見(jiàn)病研究。

例如，團(tuán)隊(duì)建立了阿爾茨海默癥（AD）的疾病進(jìn)展模型，發(fā)現(xiàn)ADAS-Cog（阿爾茨海默病評(píng)估量表-認(rèn)知部分）基線和年齡是疾病進(jìn)展的顯著影響因素，而發(fā)表年份、是否加載給藥則無(wú)影響。研究還發(fā)現(xiàn)不同地區(qū)間疾病進(jìn)展速度不同，東亞人群的進(jìn)展明顯慢于歐美人群。這些信息為后續(xù)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)提供了關(guān)鍵依據(jù)。

在肌萎縮側(cè)索硬化癥（ALS）的研究中，團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了疾病進(jìn)展模型，并將其用于一項(xiàng)小樣本II期臨床研究的藥效判定。該研究中安慰劑組僅19例患者，原始數(shù)據(jù)分析顯示受試藥物療效有優(yōu)于安慰劑的趨勢(shì)（ALSFRS-R量表下降值相差30%），但未達(dá)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。團(tuán)隊(duì)將基于文獻(xiàn)構(gòu)建的安慰劑組模型作為先驗(yàn)信息，對(duì)該小樣本研究的安慰劑效應(yīng)進(jìn)行后驗(yàn)估計(jì)，相當(dāng)于從歷史數(shù)據(jù)中“借用了”樣本量。分析后發(fā)現(xiàn)，安慰劑效應(yīng)的后驗(yàn)估計(jì)值與藥物組差異很小，提示藥物可能無(wú)效。后續(xù)該藥物確實(shí)未再開(kāi)展大樣本臨床研究，間接印證了模型分析的判斷。此外，團(tuán)隊(duì)還成功構(gòu)建了精神分裂癥、失眠癥和AD神經(jīng)精神癥狀的疾病進(jìn)展或安慰劑效應(yīng)模型。

四

拓展應(yīng)用：生物標(biāo)志物、人群外推與臨床前轉(zhuǎn)化

MBMA方法的應(yīng)用還可進(jìn)一步拓展至支持生物標(biāo)志物驗(yàn)證、不同人群疾病進(jìn)程比較以及臨床前數(shù)據(jù)外推等領(lǐng)域。

在阿爾茨海默癥研究中，與前美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）臨床定量藥理審評(píng)部部長(zhǎng)、瑞寧康生物醫(yī)藥創(chuàng)始人/CEO王亞寧博士合作，為了尋找能夠替代或補(bǔ)充變異較大的認(rèn)知量表的生物標(biāo)志物，團(tuán)隊(duì)通過(guò)分析文獻(xiàn)數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)影像學(xué)生物標(biāo)志物Centiloid值（用于定量腦內(nèi)β淀粉樣蛋白沉積）的變化與CDR-SB（臨床癡呆評(píng)定量表-總和 boxes）評(píng)分的變化值顯著相關(guān)，并建立了定量關(guān)系模型。該模型成功預(yù)測(cè)了Lecanemab、Donanemab和Gantenerumab等最新III期臨床試驗(yàn)的結(jié)局，實(shí)測(cè)值完全落在模型的預(yù)測(cè)區(qū)間內(nèi)，證明了Centiloid作為替代終點(diǎn)的可靠性。

在注意力缺陷多動(dòng)障礙（ADHD）的研究中，為支持從成人向兒童的外推，團(tuán)隊(duì)比較了兒童與成人患者安慰劑組的疾病進(jìn)程。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，兩者在ADHD評(píng)定量表總分這一指標(biāo)上的疾病進(jìn)程非常相似，這為后續(xù)基于成人數(shù)據(jù)外推至兒童群體提供了重要依據(jù)。

最后，李祿金教授引用了一項(xiàng)外部研究，展示了如何利用文獻(xiàn)數(shù)據(jù)評(píng)估臨床前模型的轉(zhuǎn)化價(jià)值。該研究收集了多種γ-分泌酶抑制劑（γ-secretase inhibitors, GSIs）在小鼠、豚鼠、猴子及人體中的PK/PD數(shù)據(jù)，通過(guò)比較發(fā)現(xiàn)，基于小鼠實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)預(yù)測(cè)人體藥效結(jié)果最為準(zhǔn)確。這提示，未來(lái)可基于可靠的小鼠模型數(shù)據(jù)來(lái)預(yù)測(cè)此類藥物的臨床結(jié)局，從而輔助候選藥物的早期選擇與試驗(yàn)設(shè)計(jì)優(yōu)化。

五

總結(jié)

綜上所述，整合文獻(xiàn)數(shù)據(jù)與模型分析的方法已形成一套強(qiáng)大的策略體系，其應(yīng)用幾乎可覆蓋新藥研發(fā)的全過(guò)程，從臨床前候選物選擇、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)優(yōu)化，到上市后療效的再評(píng)價(jià)與比較，都能提供高質(zhì)量的定量證據(jù)支持。面對(duì)神經(jīng)精神藥物研發(fā)的重重困局，這一策略為更高效、更理性地利用現(xiàn)有知識(shí)，降低研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，最終攻克疾病提供了關(guān)鍵的工具與思路。

專家簡(jiǎn)介

李祿金

上海中醫(yī)藥大學(xué)

上海中醫(yī)藥大學(xué)交叉科學(xué)研究院研究員，博士生導(dǎo)師

中國(guó)藥理學(xué)會(huì)定量藥理學(xué)會(huì)專業(yè)委員會(huì)副主任委員

2015年入選上海市教委人才培養(yǎng)項(xiàng)目“晨光計(jì)劃”

2018年入選上海市衛(wèi)計(jì)委優(yōu)秀青年醫(yī)學(xué)人才計(jì)劃

2019-2020 英國(guó)布里斯托大學(xué)人類與健康學(xué)院訪問(wèn)學(xué)者

研究方向：模型引導(dǎo)的藥物研發(fā)

以第一作者或通訊作者在

JAMA Network Open、British Journal of Sports Medicine、Obesity Reviews

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