2025年11月，復旦大學上海醫(yī)學院雷群英團隊在Nature雜志發(fā)表題為Cytosolic acetyl-coenzyme A is a signalling metabolite to control mitophagy的研究論文，首次揭示胞質(zhì)乙酰輔酶A（AcCoA）作為信號代謝物，通過受體NLRX1調(diào)控線粒體自噬的新機制。

從表型上，短期禁食或抑制ACLY、SLC25A1等AcCoA合成相關(guān)酶，導致胞質(zhì)AcCoA水平下降，從而觸發(fā)線粒體自噬，確定AcCoA是調(diào)控線粒體自噬的關(guān)鍵信號分子。選好表型再定基因！通過全基因組CRISPR篩選，結(jié)合基因本體富集分析，鎖定NLRX1為關(guān)鍵受體；結(jié)合體內(nèi)外敲除/回補實驗證實NLRX1是AcCoA調(diào)控線粒體自噬的必需分子；結(jié)構(gòu)生物學與分子對接揭示AcCoA與NLRX1-LRR結(jié)構(gòu)域的直接結(jié)合機制。最后引藥入疾，突出轉(zhuǎn)化。

這項研究從代謝感知角度，首次建立“胞質(zhì)AcCoA → NLRX1受體 → 線粒體自噬”的信號軸，揭示了營養(yǎng)代謝調(diào)控細胞狀態(tài)的新途徑，也為克服KRAS抑制劑耐藥提供新的代謝干預靶點。整體研究邏輯嚴密、方法系統(tǒng)，從現(xiàn)象到機制、從基礎到臨床，干濕結(jié)合。這項研究的切入點很巧妙，從代謝入手，然后結(jié)合腫瘤代謝，引藥入疾。

腫瘤組織比正常組織代謝旺盛，即使氧供應充分，腫瘤細胞也主要是以無氧糖酵解獲取能量，還可奪取正常組織的蛋白分解產(chǎn)物，合成腫瘤本身所需要的蛋白，并通過增加脂肪代謝供能。在腫瘤微環(huán)境中，免疫處于抑制狀態(tài)，改善腫瘤微環(huán)境，結(jié)合免疫檢查點抑制劑或許是未來的熱點研究方向之一。數(shù)年前，我們就跟大家分享過綜述Targeting Metabolism to Improve the Tumor Microenvironment for Cancer Immunotherapy，今天再跟果友一起做個復習。

圖1. 腫瘤微環(huán)境與免疫細胞代謝。 腫瘤微環(huán)境通常有營養(yǎng)競爭、低pH、缺氧和代謝物積累等特點。這會導致免疫細胞的免疫抑制或耐受表型，并促使免疫細胞更多依賴氧化磷酸化和脂肪酸氧化來滿足能量代謝需要。此外，腫瘤微環(huán)境會加速效應 T 細胞耗竭，增加免疫細胞的免疫檢查點表達，促進Treg、M2樣及MDSCs的分化和積累，誘導產(chǎn)生獨特的髓系細胞亞群，稱為腫瘤相關(guān)樹突狀細胞 (TADCs)和腫瘤相關(guān)中性粒細胞 (TANs)，這些細胞尚未被完全確定，但被認為具有抑制或耐受表型。MDSCs，骨髓源性樹突狀細胞。

圖2.葡萄糖代謝途徑中的潛在治療靶點。(A) 免疫檢查點受體表達的增加往往是腫瘤微環(huán)境中的低糖、弱酸性或低乳酸造成的，這些免疫檢查點受體的參與導致糖酵解減少和線粒體脂肪酸 β-氧化增加這些表型特征。免疫檢查點阻滯劑治療可以恢復糖酵解，從而協(xié)助免疫細胞發(fā)揮抗腫瘤功能。(B) 腫瘤微環(huán)境中乳酸積累通過M2巨噬細胞極化、MDSC浸潤、Treg存活、抑制 T 效應功能促進免疫抑制細胞。通過抑制乳酸生成酶LDH、抑制乳酸轉(zhuǎn)運蛋白MCT1/4（單羧酸轉(zhuǎn)運蛋白）或中和乳酸誘導的酸性來減少乳酸積累的策略已被證明在抗腫瘤免疫細胞方面是有效的。

圖3. 改變腫瘤微環(huán)境內(nèi)氨基酸代謝的有效策略。特定 T 細胞亞群依賴或獨立于氨酰胺酶，因此氨酰胺酶靶點可在 T 細胞群中發(fā)揮不同的作用。利用誘生型一氧化氮合酶（iNOS）而不是精氨酸酶 (ARG)的巨噬細胞表現(xiàn)出M1表型，它們的NO分泌促進 T 細胞外滲和歸巢對抗腫瘤。適應性免疫細胞亞群，包括Tregs、耐受性DC（樹突細胞）和髓源系抑制細胞（MDSCs），都增加吲哚胺表達。靶向吲哚胺活性能抑制腫瘤內(nèi)這些免疫亞群。

圖4. 脂肪酸的操控。腫瘤微環(huán)境中脂肪酸的增加可導致免疫細胞內(nèi)脂滴的積累或促進線粒體脂肪酸 β-氧化的發(fā)展。免疫抑制表型通常依賴線粒體脂肪酸 β-氧化作為產(chǎn)生能量的手段。研究發(fā)現(xiàn)，抑制CD36、脂滴積累或靶向脂肪酸合成酶可以改善依賴于線粒體脂肪酸 β-氧化的免疫抑制代謝。FASN，脂肪酸合成酶。

圖5. 腫瘤微環(huán)境中免疫細胞對缺氧的反應。缺氧使巨噬細胞向M2樣表型轉(zhuǎn)移，促進MDSC抑制功能，并減少樹突狀細胞的刺激效應。靶向低氧敏感通路HIF并非免疫細胞特異性的，可能導致不同的抗腫瘤治療效果。HIF，低氧誘導因子。