【導(dǎo)讀】程序性細(xì)胞死亡蛋白-1 (PD-1) 阻斷在肝細(xì)胞癌 (HCC) 中顯示出有希望的臨床療效，然而控制反應(yīng)和耐藥性的潛在免疫機(jī)制尚不清楚。

近日，香港大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)在期刊《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》上發(fā)表了研究論文，題為“Spatiotemporal dynamics of T cells in peripheral blood and tumor underlying differential responses to neoadjuvant PD-1 blockade in hepatocellular carcinoma”，本研究表明，腫瘤內(nèi)高頻 T 細(xì)胞克隆型向周圍組織的浸潤(rùn)和擴(kuò)增是肝細(xì)胞癌患者對(duì)新輔助 PD-1 阻斷治療產(chǎn)生病理反應(yīng)的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素，這突出了潛在的免疫生物標(biāo)志物和治療靶點(diǎn)，有助于提高免疫治療的效果。

https://jitc.bmj.com/content/13/12/e013516-1

新輔助PD-1阻斷在肝細(xì)胞癌中的探索與挑戰(zhàn)

01

肝細(xì)胞癌（HCC）仍是全球最具威脅性的癌癥之一，對(duì)癌癥相關(guān)死亡率影響巨大。手術(shù)切除是主要的根治手段；然而，高達(dá) 70% 的腫瘤復(fù)發(fā)率構(gòu)成了重大挑戰(zhàn)，這通常歸因于殘留的微轉(zhuǎn)移灶。因此，旨在減少微轉(zhuǎn)移病灶的圍手術(shù)期策略對(duì)于改善長(zhǎng)期預(yù)后至關(guān)重要。近期臨床試驗(yàn)采用新輔助免疫檢查點(diǎn)阻斷（ICB），特別是針對(duì)程序性細(xì)胞死亡蛋白 1（PD-1）和程序性死亡配體 1（PD-L1）通路，已在包括肝細(xì)胞癌在內(nèi)的多種惡性腫瘤中顯示出令人鼓舞的病理反應(yīng)和臨床結(jié)果改善。與術(shù)后針對(duì)殘留微轉(zhuǎn)移灶的輔助治療不同，新輔助 ICB 利用原發(fā)腫瘤中存在的內(nèi)源性腫瘤抗原在術(shù)前刺激全身免疫反應(yīng)，可能對(duì)原發(fā)腫瘤和播散性疾病提供更強(qiáng)大的抗腫瘤反應(yīng)。盡管免疫檢查點(diǎn)阻斷療法（ICB）已經(jīng)改變了癌癥治療的范式，并且大量研究已經(jīng)闡明了其在其他腫瘤中的免疫學(xué)機(jī)制——主要集中在腫瘤微環(huán)境中，但新輔助 PD-1 阻斷在肝細(xì)胞癌（HCC）中發(fā)揮效果的具體機(jī)制仍知之甚少。

PD-1 阻斷后腫瘤微環(huán)境中趨化因子介導(dǎo)的外周 T 細(xì)胞浸潤(rùn)

02

為了進(jìn)一步了解 PD-1 阻斷期間外周血（PB）和腫瘤組織之間 T 細(xì)胞跨區(qū)室遷移的分子基礎(chǔ)，研究人員分析了配對(duì)樣本的成對(duì) RNA 表達(dá)譜。

通過對(duì)不同樣本類型和時(shí)間點(diǎn)的基因表達(dá)變化進(jìn)行比較后發(fā)現(xiàn)，各組內(nèi)的活檢樣本（Bx）、相鄰正常組織（NT）和血液樣本中幾乎沒有差異表達(dá)基因（DEGs）；然而，腫瘤（T）樣本中存在大量差異表達(dá)基因，其中上調(diào)基因有 655 個(gè)，下調(diào)基因有 169 個(gè)。對(duì)這些腫瘤差異表達(dá)基因進(jìn)行基因本體論（GO）富集分析，發(fā)現(xiàn)涉及免疫反應(yīng)的通路，包括細(xì)胞因子生成（尤其是腫瘤壞死因子超家族細(xì)胞因子）、趨化因子生成、白細(xì)胞趨化、整合素介導(dǎo)的白細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞黏附、遷移、分化、活化和增殖，這些共同反映了免疫細(xì)胞多步驟浸潤(rùn)過程。

趨化因子在介導(dǎo)免疫細(xì)胞向腫瘤微環(huán)境遷移方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用。分析發(fā)現(xiàn)，在納武利尤單抗應(yīng)答者（nivo-Rs）中存在一種獨(dú)特的趨化因子特征，與納武利尤單抗無應(yīng)答者（nivo-NRs）相比，腫瘤組織中有 10 種趨化因子顯著上調(diào)，而沒有趨化因子顯著下調(diào)。這種腫瘤特異性趨化因子上調(diào)模式支持這樣一種模型，即有效的 PD-1 阻斷誘導(dǎo)腫瘤微環(huán)境中產(chǎn)生吸引 T 細(xì)胞的趨化因子，促進(jìn)外周 T 細(xì)胞克隆型的滲出和積聚，這些克隆型能夠介導(dǎo)細(xì)胞毒性并清除腫瘤。這些發(fā)現(xiàn)強(qiáng)調(diào)了將納武利尤單抗與增強(qiáng) T 細(xì)胞趨化因子產(chǎn)生的策略相結(jié)合的治療潛力。

白細(xì)胞跨內(nèi)皮細(xì)胞浸潤(rùn)的評(píng)估

結(jié)論

03

總之，本研究結(jié)果描繪了一個(gè)全面的模型，其中成功的 PD-1 阻斷需要多個(gè)免疫區(qū)室的協(xié)調(diào)激活。腫瘤內(nèi)預(yù)先存在的 T 細(xì)胞被重新激活，有助于產(chǎn)生吸引 T 細(xì)胞的趨化因子，從而促進(jìn)循環(huán)“行走者”的募集，即能夠擴(kuò)增并浸潤(rùn)腫瘤的外周 T 細(xì)胞克隆型。這些新募集的 T 細(xì)胞隨后成為腫瘤消退的主要介導(dǎo)者，建立了一個(gè)免疫激活的正反饋循環(huán)。相反，耐藥機(jī)制涉及抗原呈遞受損，尤其是通過下調(diào) II 類 HLA 分子，以及趨化因子介導(dǎo)的 T 細(xì)胞募集不足，導(dǎo)致免疫學(xué)上“冷”的腫瘤微環(huán)境。在更大規(guī)模的隊(duì)列中進(jìn)行未來驗(yàn)證以及靶向這些途徑的聯(lián)合策略，可能會(huì)增強(qiáng)免疫檢查點(diǎn)阻斷的反應(yīng)并克服耐藥性。

參考資料：

https://jitc.bmj.com/content/13/12/e013516-1

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