創(chuàng)傷性腦損傷（TBI）后可誘發(fā)急性腎損傷（AKI），但其機制尚不明確。源自損傷腦組織的細胞外囊泡（TBI-EVs）可能介導腦-腎交互作用。

2025年11月26日，天津醫(yī)科大學顏華，徐立霞和張國斌共同通訊在Science Advances（IF=11.7）在線發(fā)表題為“Brain-derived extracellular vesicles circUsp32 polarized macrophages causing acute kidney injury after traumatic brain injury”的研究論文。該研究表明，TBI-EVs通過促進促炎性巨噬細胞極化引發(fā)AKI。TBI-EVs顯著升高了AKI標志物水平及促炎極化巨噬細胞比例。

機制上，轉錄組學分析顯示TBI-EVs中環(huán)狀RNA circUsp32高表達。繼發(fā)性體外實驗證實，circUsp32可競爭性結合細胞因子信號抑制因子1（Socs1）的SH2結構域，影響干擾素調(diào)節(jié)因子7（IRF7）的泛素化修飾，進而促進促炎極化。敲低circUsp32可減少促炎極化并緩解TBI小鼠的AKI表型。此外，circUsp32與hsa_circ_0044940具有同源性，后者可能作為TBI后AKI的預測性生物標志物。值得注意的是，TBI繼發(fā)的AKI可能通過尿毒癥毒素加劇神經(jīng)炎癥。本研究提示，circUsp32通過Socs1/IRF7軸介導巨噬細胞極化，有望成為TBI后AKI的潛在生物標志物。

創(chuàng)傷性腦損傷（TBI）是一項重要的全球健康問題，也是導致死亡和長期殘疾的主要原因。近期研究表明，TBI不僅會引發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷，還會導致一系列全身性病理改變。在這些并發(fā)癥中，急性腎損傷（AKI）已成為TBI后常見且具有臨床意義的后果。最新臨床研究報道，TBI后AKI的發(fā)生率介于10%至15%之間。TBI后腎臟并發(fā)癥的發(fā)病機制涉及多種機制，包括神經(jīng)內(nèi)分泌應激反應以及損傷相關分子模式（DAMPs）的關鍵參與。這些在細胞損傷或死亡過程中釋放的內(nèi)源性分子，可作為免疫應答和炎癥過程的有效激活劑。此外，研究顯示腎損傷可能通過毒素積累或代謝紊亂誘發(fā)神經(jīng)炎癥和認知功能障礙，凸顯了腦-腎交互作用的雙向性。盡管對TBI后AKI及這種交互作用的認識已取得進展，但目前仍缺乏用于早期預測的可靠生物標志物。

細胞外囊泡（EVs）是源自不同親代細胞的異質(zhì)性膜包被結構，攜帶多種生物活性分子（包括脂質(zhì)、蛋白質(zhì)、mRNA及非編碼RNA），在細胞間和器官間通訊中發(fā)揮關鍵作用。研究表明，TBI會導致病理性EVs的釋放，這些囊泡可穿越血腦屏障進入循環(huán)系統(tǒng)，進而引發(fā)多器官功能障礙。EVs能夠直接轉運DAMPs并刺激靶細胞的應激反應，進一步促進DAMP釋放，從而放大免疫應答、炎癥反應和組織損傷。環(huán)狀RNA（circRNAs）在大腦中高度富集，是基因轉錄的重要調(diào)控因子，可影響多種疾病的發(fā)生、發(fā)展及預后。EVs內(nèi)的circRNAs具有多種生物學功能，包括參與免疫調(diào)節(jié)、腫瘤進展、改善中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病以及其他疾病進程。盡管EVs已受到廣泛關注，但TBI來源EVs（TBI-EVs）中circRNA等生物活性分子的作用仍知之甚少，值得進一步探究。

實驗設計圖（圖片源自Science Advances）

炎癥與免疫激活是AKI發(fā)生發(fā)展的核心環(huán)節(jié)。巨噬細胞作為關鍵先天免疫細胞，在機體免疫應答中起重要作用。根據(jù)微環(huán)境因素和刺激信號的不同，巨噬細胞可極化為促炎型或抗炎型表型，這兩種表型在AKI發(fā)病機制中均具有重要作用。多種物理化學刺激（如EV內(nèi)含物，過氧化還原蛋白1及其他DAMPs）可誘導促炎型巨噬細胞極化，從而加劇腎損傷。此外，研究還發(fā)現(xiàn)EV來源的circRNAs也可調(diào)控巨噬細胞極化。盡管既往研究提示損傷腦組織來源的EVs可誘發(fā)多器官功能障礙，且其他類型EVs能夠觸發(fā)促炎型巨噬細胞極化，但TBI-EVs中circRNAs調(diào)控巨噬細胞極化并介導TBI后AKI的分子機制仍不明確。

本研究從損傷腦組織中分離TBI-EVs，并將其注射至小鼠體內(nèi)觀察后續(xù)病理生理變化。結果發(fā)現(xiàn)TBI-EVs可通過上調(diào)炎癥細胞因子表達、誘導細胞凋亡及促進促炎型巨噬細胞極化，從而加重小鼠腎損傷并最終導致AKI。值得注意的是，對TBI-EVs進行RNA測序發(fā)現(xiàn)circUsp32顯著上調(diào)，其通過細胞因子信號抑制因子1（Socs1）/干擾素調(diào)節(jié)因子（IRF7）信號軸增強IRF7表達，進而促進巨噬細胞向促炎表型極化。作者的研究結果表明，敲低circUsp32可通過減少促炎型巨噬細胞極化緩解小鼠AKI。臨床研究顯示，血漿來源EVs中的hsa_circ_0044940可能成為TBI后AKI有潛力的預測生物標志物。此外，作者初步發(fā)現(xiàn)TBI及TBI-EVs注射后小鼠血清中硫酸吲哚酚（IS）水平升高，進而促進膠質(zhì)細胞活化并提高活性氧（ROS）水平，初步證實了TBI后AKI伴隨的腦部炎癥。這些結果表明，circUsp32可能作為潛在診斷標志物，并為TBI誘導的AKI及腦-腎交互作用提供關鍵機制見解。

https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adz1243